Evaluating the Efficacy and Safety of Teprotumumab N01 in Patients With Thyroid Eye Disease.

Experimental: Experimenteller Arm

Patienten mit TED, die eine Teprotumumab N01-Behandlung erhalten, werden in die Studie rekrutiert

Diagnosetest: [18F]AlF-NOTA-FAPI-04PET/CT

[¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT wird als molekulare Bildgebungsintervention bei der endokrinen Orbitopathie eingesetzt, um die Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Expression in orbitalen Geweben nicht-invasiv zu bewerten. Es ermöglicht die Beurteilung der Krankheitsaktivität, der orbitalen Beteiligung und des Therapieansprechens durch die Bereitstellung quantitativer funktioneller Bildgebung über konventionelle anatomische Modalitäten hinaus.

Diagnosetest: 5,0-T-Hochauflösungs-MRT

5,0-T-Hochauflösungs-MRT wird als bildgebende Intervention bei der endokrinen Orbitopathie eingesetzt, um eine detaillierte anatomische Darstellung der Orbita zu ermöglichen, einschließlich der extraokulären Muskeln, des orbitalen Fettgewebes, des Sehnervs und der Weichteile. Es ermöglicht eine präzise Beurteilung des Krankheitsausmaßes, struktureller Veränderungen und behandlungsbedingter morphologischer Reaktionen.

Zur Bewertung der Wirkung von Teprotumumab N01 auf das Ansprechen bei Patienten mit TED

Die Gesamtansprechrate ist definiert als der Anteil der Probanden, die im Studienauge ein vordefiniertes therapeutisches Ansprechen erreichen.

Ein Ansprechen ist definiert als Verbesserung in ≥2 der folgenden 5 Kriterien im Vergleich zum Ausgangswert, ohne Verschlechterung in irgendeinem Kriterium in beiden Augen:

1. Reduktion des klinischen Aktivitätsscores (CAS) um ≥2 Punkte (7-Punkte-CAS: Lidrötung, Lidödem, konjunktivale Injektion, Chemosis, Karunkelschwellung, spontaner retrobulbärer Schmerz, Schmerz bei Augenbewegung; jeweils 1 Punkt);
2. Proptosisreduktion um ≥2 mm;
3. Reduktion der Lidspaltenbreite (Höhe) um ≥2 mm;
4. Diplopieverbesserung (≥1 Grad Verbesserung auf der Bahn-Gorman subjektiven Diplopieskala [0-3]) oder Verbesserung der okulären Motilität um ≥8°;
5. Verbesserung der Weichteilbeteiligung um ≥2 Grade (basierend auf der Klasse-2-NOSPECS-Einteilung und der EUGOGO-Farbatlasbewertung).

Zur Bewertung des Therapieansprechens bei Patienten mit endokriner Orbitopathie mittels [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT

Das Ansprechen wird mittels [¹⁸F]AlF-NOTA-FAPI-04 PET/CT bewertet. Diese bildgebenden Verfahren werden die orbitale Entzündung, die Fibroblastenaktivierung und strukturelle Veränderungen der Orbita quantitativ auswerten. Das bildgebende Ansprechen wird als signifikante Reduktion der Radiotraceraufnahme in der PET/CT im Vergleich zum Ausgangswert definiert.

Zur Bewertung des Therapieansprechens bei Patienten mit endokriner Orbitopathie mittels 5,0-T-Hochauflösungs-Magnetresonanztomographie (MRT)

Die Reaktion wird mittels 5,0-T-Hochauflösungs-Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt. Diese bildgebenden Verfahren werden orbitalen Entzündungen, Fibroblastenaktivierung und strukturelle Veränderungen in der Orbita quantitativ bewerten. Die bildgebungsbasierte Reaktion wird als Verbesserung der anatomischen und entzündlichen Parameter in der MRT im Vergleich zum Ausgangswert definiert.

Um die Wirkung von Teprotumumab N01 auf das Ansprechen bei Patienten mit TED zu bewerten

Die Gesamtansprechrate ist definiert als der Anteil der Probanden, die im Studienauge ein vordefiniertes therapeutisches Ansprechen erreichen. Ein Ansprechen ist definiert als Verbesserung in ≥2 der folgenden 5 Kriterien im Vergleich zum Ausgangswert, ohne Verschlechterung in einem Kriterium in beiden Augen: 1. Reduktion des Clinical Activity Score (CAS) um ≥2 Punkte (7-Punkte-CAS: Lidrötung, Lidödem, konjunktivale Injektion, Chemosis, Karunkelschwellung, spontaner retrobulbärer Schmerz, Schmerz bei Augenbewegung; je 1 Punkt); 2. Proptosisreduktion um ≥2 mm; 3. Reduktion der Palpebralfissurbreite (Höhe) um ≥2 mm; 4. Diplopieverbesserung (≥1 Grad Verbesserung auf der Bahn-Gorman subjektiven Diplopiegradeskala [0-3]) oder Verbesserung der okulären Motilität um ≥8°; 5. Verbesserung der Weichteilbeteiligung um ≥2 Grade (basierend auf der Klasse-2-NOSPECS-Gradierung und der EUGOGO-Farbatlasbewertung).

Zur Bewertung der Rückfallrate von TED nach Absetzen von Teprotumumab N01.

Die Rezidivrate ist definiert als der Anteil der Probanden, die in Woche 48 einen Rückfall erleiden, unter denen, die in Woche 24 ein Ansprechen erreicht haben.

Ein Rezidiv ist definiert als das Auftreten einer dysthyreoten Optikusneuropathie (DON) oder die Verschlechterung von ≥2 der folgenden 5 Kriterien im Vergleich zu Woche 24 in einem der beiden Augen:

1. CAS-Anstieg ≥2 Punkte;
2. Proptosis-Anstieg ≥2 mm;
3. Anstieg der Lidspaltenweite (-höhe) ≥2 mm;
4. Neuauftretende Diplopie oder Verschlechterung der Diplopie (≥1 Grad Anstieg auf der Bahn-Gorman-Skala) oder erhöhte Einschränkung der Augenmotilität ≥8°;
5. Verschlechterung der Beteiligung der Weichteile ≥2 Grade (basierend auf der Klasse-2-NOSPECS- und EUGOGO-Farbatlas-Bewertung).

Veränderung des klinischen Aktivitätsscores (CAS)

Anteil der Probanden mit einer Verringerung des Clinical Activity Score um ≥2 Punkte oder einem Clinical Activity Score <3.

Der ursprüngliche Clinical Activity Score bewertet sieben Entzündungsparameter, die jeweils mit 1 Punkt bewertet werden, wenn sie vorhanden sind, und mit 0, wenn sie fehlen, was zu einer Gesamtpunktzahl von 0 bis 7 führt:

1. Spontaner retrobulbärer Schmerz
2. Schmerz bei versuchter Auf- oder Abwärtsbewegung
3. Rötung der Augenlider
4. Rötung der Bindehaut
5. Schwellung der Augenlider
6. Chemosis
7. Entzündung der Caruncula und/oder Plica. Ein CAS ≥ 3/7 gilt allgemein als Hinweis auf eine aktive Erkrankung, was auf eine anhaltende Entzündung hindeutet, die auf eine immunsuppressive oder entzündungshemmende Therapie ansprechen könnte.

Verbesserung der Proptose

Proptosis-Ansprechrate, definiert als eine Verringerung von ≥2 mm im Studienauge ohne eine Zunahme von ≥2 mm im kontralateralen Auge.

Verbesserung der Palpebralfissurbreite (Höhe)

Ansprechrate, definiert als eine Reduktion von ≥2 mm im Studienauge ohne eine Zunahme von ≥2 mm im kontralateralen Auge.

Verbesserung der Doppeltsehen

Diplopie wurde mithilfe des Bahn-Gorman-Subjektiven-Diplopie-Bewertungssystems evaluiert. Die Bewertungskriterien wurden wie folgt definiert:

Grad 0: Keine Diplopie; Grad 1: Intermittierende Diplopie, die in der Primärblickposition unter Ermüdungsbedingungen oder beim Aufwachen auftritt; Grad 2: Inkonstante (nicht persistierende) Diplopie, die nur in extremen Blickpositionen ausgelöst wird; Grad 3: Konstante Diplopie, die in der Primärblick- oder Leseposition vorhanden ist. Die Bewertungen basierten auf den subjektiven Berichten der Teilnehmer. Eine Verbesserung von ≥1 Grad wurde als klinisch bedeutsam angesehen.

Verbesserung der Augenmotilität

Die Einschränkung der Augenmotilität in horizontaler und vertikaler Richtung wurde mit der Hornhautlichtreflexmethode beurteilt. Unter normaler Raumbeleuchtung richtete der Untersucher einen Stiftlichtstrahl auf die Augen des Teilnehmers und beobachtete das getestete Auge entlang der Sehachse. Die Teilnehmer wurden angewiesen, das Auge in die vier Hauptrichtungen (Adduktion, Abduktion, Elevation und Depression) zu bewegen, während der Untersucher die Position des Hornhautlichtreflexes auf der Hornhautoberfläche in jeder Blickposition bewertete. Eine Augenrotation von 45°, 30° bzw. 15° wurde geschätzt, wenn sich der Reflex am Limbus, auf halbem Weg zwischen Limbus und Pupillenrand bzw. am Pupillenrand befand. Der Grad der Bewegungseinschränkung in jeder Blickrichtung wurde nacheinander für jedes Auge aufgezeichnet.

Verbesserung der Weichteilbeteiligung

Weichteilansprechrate, definiert als Verbesserung ≥2 Grade im Studienauge ohne Verschlechterung ≥2 Grade im kontralateralen Auge, basierend auf der Klasse-2-NOSPECS-Einstufung und der EUGOGO-Farbatlas-Bewertung.

Die Klasse-2-NOSPECS-Klassifikation wurde wie folgt eingestuft:

Grad 0: Keine Anzeichen oder Symptome; Grad 1 (Leicht): Augenlid- und Bindehautödem, Bindehautrötung, Augenlidfülle, Orbitafettvorfall und eine tastbare Tränendrüse oder vergrößerter äußerer Augenmuskel, der durch das untere Augenlid feststellbar ist; Grad 2 (Mäßig): Zusätzlich zu den oben genannten Anzeichen, ausgeprägtes Bindehautödem (Chemosis) und Lagophthalmus; Grad 3 (Schwer): Deutlichere okuläre Anzeichen mit ausgeprägter Schwere.

Die EUGOGO-Farbatlas-Bewertung:

Der Schweregrad wurde durch Vergleich mit repräsentativen Atlasbildern von Augenlidödem, Augenliderythem, Bindehautrötung und Chemosis beurteilt und auf einer ordinalen Skala von 0-3 eingestuft (0 = nicht vorhanden, 1 = mild, 2 = mäßig, 3 = schwer), was eine standardisierte und reproduzierbare Bewertung ermöglicht.

Änderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA)

Mittlere Veränderung des BCVA im Studienauge gegenüber dem Ausgangswert.

Veränderung des Augeninnendrucks (IOP)

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des IOD im Studienauge.

Veränderung der Lebensqualität (GO-QoL)

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Gesamtwert des Graves'-Ophthalmopathie-Lebensqualitätsfragebogens (GO-QoL).

Der Graves'-Ophthalmopathie-spezifische Lebensqualitätsfragebogen (GO-QoL) wurde verwendet, um die krankheitsspezifische Sehfunktion und psychosoziale Auswirkungen zu bewerten. Er umfasst zwei Subskalen: visuelle Funktionsfähigkeit (Fragen 1-8), die Einschränkungen bei täglichen Aktivitäten wie Radfahren, Autofahren, Gehen, Lesen, Fernsehen und Hobbys bewertet; und Erscheinungsbild/Lebensauswirkung (Fragen 9-16), die wahrgenommene Veränderungen im Aussehen, soziale Interaktionen, Selbstvertrauen und Bewältigungsverhalten beurteilt. Jede Frage wird auf einer 3-Punkte-Skala bewertet (0 = stark eingeschränkt/betroffen, 1 = etwas eingeschränkt/betroffen, 2 = nicht eingeschränkt/betroffen), wobei die Subskalenwerte separat berechnet werden. Die Subskalenwerte reichen von 0 (schlechteste) bis 32 (beste). Die Patienten wurden angewiesen, sich bei der Beantwortung auf die vergangene Woche zu konzentrieren.

Veränderungen von Labor-Biomarkern

Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei:

Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper (TRAK).

Sicherheit und Verträglichkeit von Teprotumumab N01

1. Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) der Schweregrad ≥3, bewertet nach CTCAE Version 5.0;
2. Inzidenz, Anzahl, Schweregrad und Zusammenhang aller okulären und systemischen unerwünschten Ereignisse, schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und unerwünschten Arzneimittelwirkungen, einschließlich Ereignissen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung (z. B. Schilddrüsenfunktionsstörung, sehbedrohende TED) und Ereignissen, die möglicherweise mit Teprotumumab N01 zusammenhängen (z. B. Menstruationsstörungen, Infusionsreaktionen, Exazerbation einer entzündlichen Darmerkrankung, Hyperglykämie, Hörstörungen, Sinusbradykardie).