Kombination av hög- och lågdosstrålbehandling med immunterapi och TKI vid avancerad kolorektalcancer: En fas II-studie (TRIUNITE-07)

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder 18–80 år, man eller kvinna.
3. Histologiskt bekräftad mikrosatellitstabil (MSS) / proficient mismatch repair (pMMR) kolorektal adenokarcinom.

4. Kliniskt stadium IV-sjukdom bekräftad av systemisk avbildning. Minst två mätbara metastaserande lesioner enligt RECIST 1.1, inklusive:

   Minst en lesion ≥2 cm i diameter och minst en lesion <2 cm i diameter;

   För lesioner inom samma organ måste minst en lesion ≥2 cm och en lesion <2 cm vara belägna inom oberoende, icke-överlappande strålningsfält;

   För lesioner i olika organ bör hög- och lågdosstrålning helst levereras till lesioner i olika organ.

   Behandlingskontext i andra linjen eller senare, definierad som sjukdomsprogression efter tidigare platina- och irinotekanbaserad kemoterapi, inklusive:

5. Misslyckande efter förstalinjens trippelkemoterapi innehållande platina och irinotekan; eller misslyckande efter förstalinjens platinabaserad kemoterapi följt av andralinjens irinotekanbaserad kemoterapi.
6. Förmåga att svälja oral medicin.
7. ECOG prestationsstatus 0–1.
8. Tillräcklig organfunktion enligt laboratoriekriterier.

Exklusionskriterier:

Diffusa miliära lever- eller lungmetastaser, eller stora metastaserande lesioner ≥10 cm i diameter.

Förekomst av hjärnmetastaser.

1. Historia av svår överkänslighet mot monoklonala antikroppar eller anti-angiogena läkemedel.
2. Tidig exponering för immuncheckpoint-hämmare (inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antikroppar), immuncheckpoint-agonister (t.ex. riktade mot ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), eller någon tidigare cancerimmunterapi.
3. Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till interstitiell pneumonit, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos eller hypotyreos (patienter med stabil hormonersättningsterapi kan vara berättigade). Patienter med psoriasis eller barndomsastma/allergi som helt läkt och inte kräver vuxenintervention kan vara berättigade; patienter som kräver bronkdilatatorterapi exkluderas.
4. Historia av immunbrist, inklusive positivt HIV-test, medfödd eller förvärvad immunbrist, tidigare organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation.

5. Okontrollerad kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

   NYHA klass II eller högre hjärtsvikt;

6. Instabil angina;
7. Myokardieinfarkt inom 1 år;
8. Kliniskt signifikanta okontrollerade supraventrikulära eller ventrikulära arytmier.
9. Svår infektion (CTCAE grad >2) inom 4 veckor före första studibehandlingen, inklusive svår pneumoni, bakteriemi eller infektion som kräver sjukhusvård. Aktiv lunginflammation vid baseline-avbildning, tecken eller symptom på infektion inom 14 dagar före behandling som kräver systemiska antibiotika (förutom profylaktiska antibiotika), eller aktiv tuberkulos (nuvarande eller inom 1 år utan adekvat behandling).
10. Aktiv hepatit B (HBV DNA ≥2000 IU/mL) eller aktiv hepatit C (positiv HCV-antikropp med detekterbart HCV-RNA över nedre detektionsgränsen).
11. Diagnos av annan malignitet inom 5 år före första studibehandlingen, förutom maligniteter med låg risk för metastasering eller död (5-årsöverlevnad >90%), såsom adekvat behandlad basalcells cancer, skivepitelcancer i huden eller cervikal cancer in situ.
12. Gravida eller ammande kvinnor.