Combinação de Radioterapia em Doses Altas e Baixas com Imunoterapia e TKI no Cancro Colorretal Avançado: Um Estudo de Fase II (TRIUNITE-07)

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade para compreender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado escrito.
2. Idade entre 18 e 80 anos, sexo masculino ou feminino.
3. Adenocarcinoma colorretal microsatélite estável (MSS)/reparo de erros de emparelhamento proficiente (pMMR) confirmado histologicamente.

4. Estádio clínico IV da doença confirmado por imagiologia sistémica. Pelo menos duas lesões metastáticas mensuráveis de acordo com RECIST 1.1, incluindo:

   Pelo menos uma lesão com ≥2 cm de diâmetro e pelo menos uma lesão com <2 cm de diâmetro;

   Para lesões dentro do mesmo órgão, pelo menos uma lesão com ≥2 cm e uma lesão com <2 cm devem estar localizadas em campos de radiação independentes e não sobrepostos;

   Para lesões em órgãos diferentes, a radioterapia de alta dose e de baixa dose deve preferencialmente ser administrada a lesões em órgãos diferentes.

   Contexto de tratamento de segunda linha ou posterior, definido como progressão da doença após quimioterapia prévia baseada em platina e irinotecano, incluindo:

5. Falha após quimioterapia tripla de primeira linha contendo platina e irinotecano; Ou falha após quimioterapia de primeira linha baseada em platina seguida de quimioterapia de segunda linha baseada em irinotecano.
6. Capacidade para engolir medicação oral.
7. Estado de desempenho ECOG 0-1.
8. Função orgânica adequada conforme definido pelos critérios laboratoriais.

Critérios de Exclusão:

Metástases hepáticas ou pulmonares miliares difusas, ou lesões metastáticas volumosas com ≥10 cm de diâmetro.

Presença de metástases cerebrais.

1. Histórico de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais ou agentes antiangiogénicos.
2. Exposição prévia a inibidores de pontos de controlo imunológico (incluindo anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonistas de pontos de controlo imunológico (por exemplo, direcionados a ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), ou qualquer imunoterapia prévia para cancro.
3. Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune, incluindo mas não limitado a pneumonite intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo ou hipotiroidismo (pacientes em terapia de substituição hormonal estável podem ser elegíveis). Pacientes com psoríase ou asma/alergia na infância que tenha sido completamente resolvida e não necessite de intervenção na idade adulta podem ser elegíveis; pacientes que necessitem de terapia com broncodilatadores são excluídos.
4. Histórico de imunodeficiência, incluindo teste positivo para VIH, imunodeficiência congénita ou adquirida, transplante de órgão prévio ou transplante de medula óssea alogénico.

5. Doença cardiovascular não controlada, incluindo:

   Insuficiência cardíaca classe II ou superior da NYHA;

6. Angina instável;
7. Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano;
8. Aritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas não controladas.
9. Infeção grave (grau CTCAE >2) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo, incluindo pneumonia grave, bacteriemia ou infeção que necessite de hospitalização. Inflamação pulmonar ativa na imagiologia basal, sinais ou sintomas de infeção dentro de 14 dias antes do tratamento que necessitem de antibióticos sistémicos (exceto antibióticos profiláticos), ou tuberculose ativa (atual ou dentro de 1 ano sem tratamento adequado).
10. Hepatite B ativa (ADN do VHB ≥2000 UI/mL) ou hepatite C ativa (anticorpo VHC positivo com ARN do VHC detetável acima do limite inferior de deteção).
11. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 5 anos antes do primeiro tratamento do estudo, exceto malignidades com baixo risco de metastização ou morte (taxa de sobrevivência a 5 anos >90%), como carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
12. Mulheres grávidas ou a amamentar.