Kombination von Hoch- und Niedrigdosis-Strahlentherapie mit Immuntherapie und TKI bei fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom: Eine Phase-II-Studie (TRIUNITE-07)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
2. Alter 18–80 Jahre, männlich oder weiblich.
3. Histologisch bestätigtes mikro­satelliten­stabiles (MSS) / Proficient Mismatch Repair (pMMR) kolorektales Adenokarzinom.

4. Klinisches Stadium IV, durch systemische Bildgebung bestätigt. Mindestens zwei messbare Metastasen nach RECIST 1.1, einschließlich:

   Mindestens eine Läsion ≥2 cm Durchmesser und mindestens eine Läsion <2 cm Durchmesser;

   Für Läsionen im selben Organ müssen mindestens eine Läsion ≥2 cm und eine Läsion <2 cm in unabhängigen, sich nicht überlappenden Strahlenfeldern liegen;

   Für Läsionen in verschiedenen Organen sollten Hochdosis- und Niedrigdosis-Strahlentherapie vorzugsweise an Läsionen in verschiedenen Organen durchgeführt werden.

   Zweitlinien- oder spätere Behandlungssituation, definiert als Krankheitsprogress nach vorheriger platin- und irinotecanbasierter Chemotherapie, einschließlich:

5. Versagen nach Erstlinien-Triplet-Chemotherapie mit Platin und Irinotecan; oder Versagen nach Erstlinien-Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Zweitlinien-Irinotecan-basierter Chemotherapie.
6. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
7. ECOG-Leistungsstatus 0–1.
8. Ausreichende Organfunktion nach Labor­kriterien definiert.

Ausschlusskriterien:

Diffuse miliare Leber- oder Lungenmetastasen oder massive Metastasen ≥10 cm Durchmesser.

Vorliegen von Hirnmetastasen.

1. Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder antiangiogene Substanzen.
2. Frühere Exposition gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper), Immun-Checkpoint-Agonisten (z.B. gegen ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40) oder jeglicher vorherigen Krebsimmuntherapie.
3. Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Hypothyreose (Patienten mit stabiler Hormonersatztherapie können geeignet sein). Patienten mit Psoriasis oder im Kindesalter vollständig abgeheiltem Asthma/Allergie, die im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können geeignet sein; Patienten, die Bronchodilatatoren benötigen, sind ausgeschlossen.
4. Anamnese einer Immundefizienz, einschließlich positivem HIV-Test, angeborener oder erworbener Immundefizienz, früherer Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation.

5. Unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   NYHA-Klasse II oder höher Herzinsuffizienz;

6. Instabile Angina pectoris;
7. Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahr;
8. Klinisch signifikante unkontrollierte supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien.
9. Schwere Infektion (CTCAE Grad >2) innerhalb 4 Wochen vor der ersten Studientherapie, einschließlich schwerer Pneumonie, Bakteriämie oder Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Aktive Lungenentzündung in der Basisbildgebung, Infektionszeichen oder -symptome innerhalb 14 Tagen vor der Behandlung, die systemische Antibiotika erfordern (außer prophylaktische Antibiotika), oder aktive Tuberkulose (aktuell oder innerhalb 1 Jahr ohne adäquate Behandlung).
10. Aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥2000 IU/mL) oder aktive Hepatitis C (positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze).
11. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb 5 Jahre vor der ersten Studientherapie, außer Malignitäten mit niedrigem Metastasierungs- oder Todesrisiko (5-Jahres-Überlebensrate >90%), wie adäquat behandelte Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut oder Zervixkarzinome in situ.
12. Schwangere oder stillende Frauen.