Kombination af høj- og lavdosis stråleterapi med immunterapi og TKI ved fremskreden tyktarmskræft: En fase II-studie (TRIUNITE-07)

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkeformular.
2. Alder 18-80 år, mand eller kvinde.
3. Histologisk bekræftet mikrosatellit-stabil (MSS) / kompetent mismatch-reparation (pMMR) kolorektal adenokarcinom.

4. Klinisk stadium IV-sygdom bekræftet ved systemisk billeddannelse.
   Mindst to målbare metastatiske læsioner ifølge RECIST 1.1, herunder:

   Mindst én læsion ≥2 cm i diameter og mindst én læsion <2 cm i diameter;

   For læsioner inden for samme organ skal mindst én læsion ≥2 cm og én læsion <2 cm være placeret inden for uafhængige, ikke-overlappende strålebehandlingsfelter;

   For læsioner i forskellige organer bør høj-dosis og lav-dosis strålebehandling foretrækkelvis leveres til læsioner i forskellige organer.

   Anden-linje eller senere behandlingssammenhæng, defineret som sygdomsprogression efter tidligere platin- og irinotecan-baseret kemoterapi, herunder:

5. Svigt efter første-linje trippelkemoterapi indeholdende platin og irinotecan; Eller svigt efter første-linje platin-baseret kemoterapi efterfulgt af anden-linje irinotecan-baseret kemoterapi.
6. Evne til at synke oral medicin.
7. ECOG præstationsstatus 0-1.
8. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af laboratoriekriterier.

Eksklusionskriterier:

Diffuse militære lever- eller lunge metastaser, eller omfangsrige metastatiske læsioner ≥10 cm i diameter.

Tilstedeværelse af hjerne metastaser.

1. Tidligere historie med svær overfølsomhed over for monoklonale antistoffer eller anti-angiogene midler.
2. Tidligere eksponering for immuncheckpoint-hæmmere (inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoffer), immuncheckpoint-agonister (f.eks. rettet mod ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), eller enhver tidligere cancer immunterapi.
3. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose eller hypotyreose (patienter med stabil hormonerstatningsterapi kan være kvalificerede).
   Patienter med psoriasis eller barndomsastma/allergi, der er fuldstændigt opløst og ikke kræver voksen intervention, kan være kvalificerede; patienter, der kræver bronkodilatator terapi, er udelukket.
4. Historie med immundefekt, herunder positiv HIV-test, medfødt eller erhvervet immundefekt, tidligere organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.

5. Ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder:

   NYHA klasse II eller højere hjertesvigt;

6. Ustabil angina pectoris;
7. Myokardieinfarkt inden for 1 år;
8. Klinisk signifikant ukontrollerede supraventrikulære eller ventrikulære arytmier.
9. Svær infektion (CTCAE grad >2) inden for 4 uger før første studietilskud, herunder svær lungebetændelse, bakteriemi eller infektion, der kræver indlæggelse.
   Aktiv lungeinflammation på baseline-billeddannelse, tegn eller symptomer på infektion inden for 14 dage før behandling, der kræver systemiske antibiotika (undtagen profylaktiske antibiotika), eller aktiv tuberkulose (nuværende eller inden for 1 år uden tilstrækkelig behandling).
10. Aktiv hepatitis B (HBV DNA ≥2000 IU/mL) eller aktiv hepatitis C (positiv HCV-antistof med påviseligt HCV-RNA over det nedre detektionsgrænse).
11. Diagnose af en anden malignitet inden for 5 år før første studietilskud, bortset fra maligniteter med lav risiko for metastase eller død (5-års overlevelsesrate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, planocellulært karcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
12. Gravide eller ammende kvinder.