Combinazione di radioterapia ad alte e basse dosi con immunoterapia e TKI nel carcinoma colorettale avanzato: uno studio di fase II (TRIUNITE-07)

Criteri di inclusione:

1. Capacità di comprendere e volontà di firmare un modulo di consenso informato scritto.
2. Età 18-80 anni, maschio o femmina.
3. Adenocarcinoma colorettale istologicamente confermato stabile per microsatelliti (MSS) / riparazione di disadattamento competente (pMMR).

4. Malattia in stadio IV clinico confermata da imaging sistemico. Almeno due lesioni metastatiche misurabili secondo RECIST 1.1, tra cui:

   Almeno una lesione ≥2 cm di diametro e almeno una lesione <2 cm di diametro;

   Per lesioni all'interno dello stesso organo, almeno una lesione ≥2 cm e una lesione <2 cm devono essere localizzate in campi di radiazione indipendenti e non sovrapposti;

   Per lesioni in organi diversi, la radioterapia ad alta e bassa dose dovrebbe preferibilmente essere somministrata a lesioni in organi diversi.

   Impostazione di trattamento di seconda linea o successiva, definita come progressione della malattia dopo precedente chemioterapia a base di platino e irinotecano, tra cui:

5. Fallimento dopo chemioterapia di prima linea in tripla contenente platino e irinotecano; oppure fallimento dopo chemioterapia di prima linea a base di platino seguita da chemioterapia di seconda linea a base di irinotecano.
6. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
7. Stato di performance ECOG 0-1.
8. Funzione d'organo adeguata come definita dai criteri di laboratorio.

Criteri di esclusione:

Metastasi epatiche o polmonari miliari diffuse, o lesioni metastatiche voluminose ≥10 cm di diametro.

Presenza di metastasi cerebrali.

1. Storia di ipersensibilità grave ad anticorpi monoclonali o agenti anti-angiogenici.
2. Precedente esposizione a inibitori dei checkpoint immunitari (compresi anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), agonisti dei checkpoint immunitari (es. mirati a ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), o qualsiasi precedente immunoterapia per il cancro.
3. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo o ipotiroidismo (i pazienti in terapia ormonale sostitutiva stabile possono essere eleggibili). I pazienti con psoriasi o asma/allergia infantile completamente risolta e che non richiede intervento in età adulta possono essere eleggibili; i pazienti che richiedono terapia con broncodilatatori sono esclusi.
4. Storia di immunodeficienza, incluso test HIV positivo, immunodeficienza congenita o acquisita, precedente trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico.

5. Malattia cardiovascolare non controllata, tra cui:

   Scompenso cardiaco di classe NYHA II o superiore;

6. Angina instabile;
7. Infarto miocardico entro 1 anno;
8. Aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative non controllate.
9. Infezione grave (grado CTCAE >2) entro 4 settimane prima del primo trattamento dello studio, inclusa polmonite grave, batteriemia o infezione che richiede ospedalizzazione. Infiammazione polmonare attiva all'imaging basale, segni o sintomi di infezione entro 14 giorni prima del trattamento che richiedono antibiotici sistemici (tranne antibiotici profilattici), o tubercolosi attiva (attuale o entro 1 anno senza trattamento adeguato).
10. Epatite B attiva (DNA HBV ≥2000 IU/mL) o epatite C attiva (anticorpo HCV positivo con RNA HCV rilevabile sopra il limite inferiore di rilevamento).
11. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima del primo trattamento dello studio, eccetto neoplasie maligne con basso rischio di metastasi o morte (tasso di sopravvivenza a 5 anni >90%), come carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.