Celecoxib plus R-CHOP mot R-CHOP vid nydiagnostiserad avancerad CD5+ DLBCL

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år och ≤ 80 år, vilket kön som helst, förväntad livslängd > 6 månader.

2. Histopatologiskt bekräftad diffust storcellig B-cellslymfom (DLBCL), CD20-positiv, och immunhistokemiskt CD5-positiv.

   Obs: Patienter måste lämna en lokal patologisk rapport före screening eller tillräckligt färskt eller paraffininbäddat vävnadsmaterial för att bekräfta CD5+ IHC-resultatet.

3. Ingen tidigare behandling för DLBCL, inklusive kemoterapi, målinriktad terapi, immunterapi, lokal strålbehandling för lymfom (förutom palliativ lokal strålbehandling för tumörrelaterade symptom) eller kirurgisk behandling (förutom tumör/patologisk biopsi och icke-lymfomriktad kirurgisk resektion).

4. Minst en utvärderbar eller mätbar lesion enligt Lugano 2014-kriterierna:

   • Lymfknutsläsion: längsta diameter > 1,5 cm;
   • Extranodal läsion: längsta diameter > 1,0 cm.
5. International Prognostic Index (IPI) poäng 0-5, sjukdomsstadium III-IV.
6. ECOG prestationsstatus 0-2.

7. Laboratorieresultat måste uppfylla följande kriterier före första dosen:

   - Benmärgsfunktion: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Leverfunktion: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT eller AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN vid leverinvolvering); ALP ≤ 3×ULN hos patienter utan beninvolvering;
   • Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN, eller beräknad glomerulär filtrationshastighet ≥ 50 mL/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN om inte antikoagulantbehandling ges.
8. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vid ekkardiografi under screening.
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före inkludering, och gå med på att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och i ≥ 12 månader efter sista dosen.

Manliga patienter måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och i ≥ 3 månader efter sista dosen.

10. Förstå och frivilligt lämna skriftligt informerat samtycke.

---

Exklusionskriterier:

1. Tidigare primärt eller sekundärt centralnervsystem (CNS) lymfom eller CNS-involvering av lymfom.
2. Nuvarande eller tidigare diagnos av följande lymfomsubtyper: primärt CNS DLBCL, primärt mediastinalt (tymiskt) storcellig B-cellslymfom, primärt effusion DLBCL, dubbelträff DLBCL med BCL2- och MYC-omarrangemang, B-cellslymfom oklassificerbart med drag mellan DLBCL och klassisk Hodgkins lymfom/Burkitts lymfom (gråzonslymfom), primärt kutant DLBCL, indolent lymfom, Burkitts lymfom, EBV-positiv mukokutan ulcus, DLBCL associerad med kronisk inflammation, lymfomatoid granulomatos, intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom, ALK-positivt storcelligt B-cellslymfom, plasmablastiskt lymfom, HHV8-positivt DLBCL NOS, primärt testikulärt lymfom.
3. Transformerat lymfom härlett från andra lymfomtyper, inklusive follikulärt lymfom, marginalzon B-cellslymfom och kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfocytisk lymfom.
4. Tidigare organtransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation.

5. Annan malignitet diagnosticerad inom 5 år före första dosen eller samtidig malignitet, **undantag**:

   annan malignitet behandlad endast med kirurgi och uppnått sjukdomsfri överlevnad (DFS) i 5 på varandra följande år; botad cervikal carcinoma in situ, icke-melanom hudcancer och ytlig urinblåsecancer [Ta (icke-invasiv tumör), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumör invaderar lamina propria)].

6. Tidigare behandling med cytotoxiska läkemedel för andra sjukdomar (t.ex. reumatoid artrit) inom 5 år före första dosen, eller tidigare användning av något anti-CD20-antikropp.
7. Tidigare användning av någon monoklonal antikropp inom 3 månader före första dosen.
8. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning inom 3 månader före första dosen.

9. Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon studieintervention, inklusive:

   • Kontraindikationer mot celecoxib, inklusive överkänslighet mot celecoxib (t.ex. känd sulfonamidallergi, historia av astma, urtikaria eller andra allergiska reaktioner inducerade av NSAID);
   • Aktiv peptisk ulcus eller gastrointestinal blödning;
   • Känd överkänslighet mot rituximab eller murina monoklonala antikroppsprodukter;
   • Kontraindikation mot någon komponent i CHOP-regimen, inklusive tidigare antracyklinbehandling;
   • Diabetespatienter som inte tolererar prednisolon i regimen.

10. Användning av glukokortikoider > 30 mg/dag prednison eller ekvivalent för indikationer annat än lymfomsymptomkontroll:

    - Om kortikosteroidbehandling ≤ 30 mg/dag prednison eller ekvivalent ges, måste stabil dos dokumenteras i minst 4 veckor före Cykel 1 Dag 1;

    - Om akut glukokortikoidbehandling (upp till 100 mg prednison eller ekvivalent i maximalt 7 dagar, Dag -7 till -1) krävs för lymfomsymptomkontroll före första dosen, måste alla tumörutvärderingar slutföras före glukokortikoidstart.

    Större kirurgi (förutom diagnostiska procedurer) inom 1 månad före randomisering.

11. Svår perifer eller central nervsystemsjukdom, t.ex. historia av progressiv multifokal leukoencefalopati.
12. Tidigare anti-DLBCL-behandling, inklusive kemoterapi, målinriktad terapi, immunterapi, definitiv strålbehandling med kurativt syfte (förutom palliativ icke-kurativ strålbehandling) eller kirurgisk behandling (förutom biopsi).
13. Biverkningar från tidigare behandling som inte återgått till ≤ CTCAE Grad 1 (förutom Grad 2 perifer neuropati, alopeci, hypotyreos kontrollerad med hormonsubstitution, eller typ 1 diabetes mellitus väl kontrollerad med insulin).
14. Administration av levande försvagat virusvaccin inom 1 månad före inkludering.
15. Okontrollerad infektion (dvs. kliniskt instabil) som kräver parenteral antibiotika, antiviral eller antimykotisk behandling inom 7 dagar före första dosen; profylaktisk användning är tillåten.
16. Aktiv HBV-infektion eller aktiv HCV-infektion. Patienter med kontrollerad HBV/HCV kan inkluderas med försiktighet efter bedömning av undersökaren efter effektiv antiviral intervention.
17. HIV-infektion och/eller förvärvat immunbristsyndrom.
18. Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller någon annan gastrointestinal sjukdom eller dysfunktion som kan störa studiepreparatets absorption.

19. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

    - Hjärtsvikt ≥ NYHA Klass II, eller LVEF < 50 % vid ekkardiografi;

    - Historia av kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes) eller arytmi som kräver kontinuerlig antiarytmisk terapi;

    - Myokardinfarkt, allvarlig arytmi eller instabil angina inom 6 månader före första dosen;

    - Historia av kliniskt signifikant QTc-förlängning, eller QTc-intervall > 470 ms (kvinnor) / > 450 ms (män) vid screening;

    - Annan kardiovaskulär sjukdom som bedöms olämplig av undersökaren;

    • Okontrollerad hypertoni trots kombinationsbehandling med 2 antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg vid minst 2 mätningar).
20. Lungfibros eller interstitiell pneumoni (förutom radiologiska interstitiella förändringar utan symptom eller funktionsnedsättning), eller historia av pneumokonios, strålepneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit eller svår lungfunktionsnedsättning.
21. Artär- eller ventrombos inom 6 månader före första dosen, inklusive cerebrovaskulär olycka (cerebral blödning, cerebral infarkt, transient ischemisk attack), djup ventrombos, lungemboli.

Patienter med intermuskulär ventrombos eller infusionportrelaterad trombos kan inkluderas om bedöms som låg risk av undersökaren.

22. Njursvikt som kräver hemodialys eller peritonealdialys, eller historia av nefrotiskt syndrom.

23. Nuvarande eller tidigare autoimmun sjukdom som kräver behandling, förutom hypotyreos på stabil substitutionsbehandling och typ 1 diabetes mellitus.

24. Historia av alkoholism eller drogmissbruk. 25. Vilket som helst annat allvarligt eller instabilt medicinskt tillstånd (annat än exkluderade maligniteter), psykiatrisk störning eller tillstånd som kan äventyra patientsäkerhet, informerat samtycke eller följsamhet till studieförfaranden, enligt undersökarens bedömning.

26. Gravid eller ammande kvinnliga patienter, eller fertila patienter som inte vill använda effektiv preventivmedel.

27. Patienter som bedöms olämpliga för studien av undersökaren.

---