Celecoxib más R-CHOP frente a R-CHOP en DLBCL CD5+ avanzado recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 80 años, cualquier género, esperanza de vida > 6 meses.

2. Linfoma de células B grandes difuso (LBCLD) confirmado histopatológicamente, CD20 positivo, e inmunohistoquímicamente CD5 positivo.

   Nota: Los pacientes deben proporcionar un informe patológico local antes del cribado o tejido fresco o incluido en parafina suficiente para confirmar el resultado de IHC CD5+.

3. Sin tratamiento previo para LBCLD, incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia local para linfoma (excepto radioterapia local paliativa para síntomas relacionados con el tumor), o tratamiento quirúrgico (excepto biopsia tumoral/patológica y resección quirúrgica no dirigida a linfoma).

4. Al menos una lesión evaluable o medible según los criterios de Lugano 2014:

   • Lesión ganglionar: diámetro mayor > 1,5 cm;
   • Lesión extraganglionar: diámetro mayor > 1,0 cm.
5. Puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) 0-5, enfermedad en estadio III-IV.
6. Estado funcional ECOG 0-2.

7. Los resultados de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios antes de la primera dosis:

   - Función de la médula ósea: leucocitos ≥ 3×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/L, plaquetas ≥ 80×10⁹/L;

   • Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5×LSN; ALT o AST ≤ 2,5×LSN (≤ 5×LSN si afectación hepática); FA ≤ 3×LSN en pacientes sin afectación ósea;
   • Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5×LSN, o tasa de filtración glomerular estimada ≥ 50 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault;
   • TP, TTPA, INR ≤ 1,5×LSN a menos que reciban anticoagulación.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% por ecocardiografía en el cribado.
9. Las pacientes femeninas con capacidad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días antes de la inclusión, aceptar usar anticoncepción efectiva durante la participación en el estudio y durante ≥ 12 meses después de la última dosis.

Los pacientes masculinos deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante la participación en el estudio y durante ≥ 3 meses después de la última dosis.

10. Comprender y proporcionar voluntariamente el consentimiento informado por escrito.

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Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de linfoma primario o secundario del sistema nervioso central (SNC) o afectación del SNC por linfoma.
2. Diagnóstico actual o previo de los siguientes subtipos de linfoma: LBCLD primario del SNC, linfoma de células B grandes primario mediastínico (tímico), LBCLD primario de derrame, LBCLD de doble impacto con reordenamientos de BCL2 y MYC, linfoma de células B no clasificable con características intermedias entre LBCLD y linfoma de Hodgkin clásico/linfoma de Burkitt (linfoma de zona gris), LBCLD primario cutáneo, linfoma indolente, linfoma de Burkitt, úlcera mucocutánea positiva para VEB, LBCLD asociado a inflamación crónica, granulomatosis linfomatoide, linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de células B grandes positivo para ALK, linfoma plasmablástico, LBCLD NOS positivo para HHV8, linfoma primario testicular.
3. Linfoma transformado derivado de otros tipos de linfoma, incluidos linfoma folicular, linfoma de células B de la zona marginal, y leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño.
4. Trasplante de órgano previo o trasplante de células madre hematopoyéticas.

5. Otro cáncer diagnosticado dentro de los 5 años previos a la primera dosis o cáncer concurrente, **excepto**:

   otro cáncer tratado solo con cirugía y que haya logrado supervivencia libre de enfermedad (SLE) durante 5 años consecutivos; carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma, y cáncer de vejiga superficial [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumor invade lámina propia)].

6. Tratamiento previo con agentes citotóxicos para otras enfermedades (p. ej., artritis reumatoide) dentro de los 5 años previos a la primera dosis, o uso previo de cualquier anticuerpo anti-CD20.
7. Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
8. Participación en otro ensayo clínico intervencionista dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.

9. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier intervención del estudio, incluidos:

   • Contraindicaciones para celecoxib, incluida hipersensibilidad a celecoxib (p. ej., alergia conocida a sulfonamidas, antecedentes de asma, urticaria u otras reacciones alérgicas inducidas por AINE);
   • Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal;
   • Hipersensibilidad conocida a rituximab o productos de anticuerpos monoclonales murinos;
   • Contraindicación a cualquier componente del régimen CHOP, incluida terapia previa con antraciclinas;
   • Pacientes diabéticos incapaces de tolerar prednisona en el régimen.

10. Uso de glucocorticoides > 30 mg/día de prednisona o equivalente para indicaciones distintas del control de síntomas de linfoma:

    - Si reciben terapia con corticosteroides ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente, debe documentarse una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1;

    - Si se requiere terapia urgente con glucocorticoides (hasta 100 mg de prednisona o equivalente durante un máximo de 7 días, Días -7 a -1) para control de síntomas de linfoma antes de la primera dosis, todas las evaluaciones tumorales deben completarse antes del inicio de los glucocorticoides.

    Cirugía mayor (excluyendo procedimientos diagnósticos) dentro de 1 mes antes de la aleatorización.

11. Enfermedad grave del sistema nervioso periférico o central, p. ej., antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
12. Terapia anti-LBCLD previa, incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia definitiva con intención curativa (excepto radioterapia paliativa no curativa), o tratamiento quirúrgico (excepto biopsia).
13. Eventos adversos de terapia previa no resueltos a ≤ Grado 1 CTCAE (excepto neuropatía periférica Grado 2, alopecia, hipotiroidismo controlado con terapia de reemplazo hormonal, o diabetes mellitus tipo 1 bien controlada con insulina).
14. Administración de vacuna viral atenuada viva dentro de 1 mes antes de la inclusión.
15. Infección no controlada (es decir, clínicamente inestable) que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos parenterales dentro de los 7 días antes de la primera dosis; se permite el uso profiláctico.
16. Infección activa por VHB o infección activa por VHC. Los pacientes con VHB/VHC controlado pueden incluirse con precaución a discreción del investigador después de intervención antiviral efectiva.
17. Infección por VIH y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
18. Incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción, o cualquier otra enfermedad o disfunción gastrointestinal que pueda interferir con la absorción del fármaco del estudio.

19. Enfermedad cardiovascular significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    - Insuficiencia cardíaca ≥ Clase II NYHA, o FEVI < 50% por ecocardiografía;

    - Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes) o arritmia que requiera terapia antiarrítmica continua;

    - Infarto de miocardio, arritmia grave o angina inestable dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;

    - Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del QTc, o intervalo QTc > 470 ms (mujeres) / > 450 ms (hombres) en el cribado;

    - Otras enfermedades cardiovasculares consideradas inapropiadas por el investigador;

    • Hipertensión no controlada a pesar de terapia combinada con 2 agentes antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg en al menos 2 mediciones).
20. Fibrosis pulmonar o neumonía intersticial (excepto cambios intersticiales radiológicos sin síntomas o deterioro funcional), o antecedentes de neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos o disfunción pulmonar grave.
21. Evento trombótico arterial o venoso dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, incluidos accidente cerebrovascular (hemorragia cerebral, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar.

Los pacientes con trombosis de vena intermuscular o trombosis relacionada con puerto de infusión pueden incluirse si el investigador considera que el riesgo es bajo.

22. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal, o antecedentes de síndrome nefrótico.

23. Enfermedad autoinmune actual o previa que requiera tratamiento, excepto hipotiroidismo en terapia de reemplazo estable y diabetes mellitus tipo 1.

24. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas. 25. Cualquier otra condición médica grave o inestable (distinta de los cánceres excluidos), trastorno psiquiátrico o condición que pueda comprometer la seguridad del paciente, el consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, según el criterio del investigador.

26. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia, o pacientes fértiles no dispuestos a usar anticoncepción efectiva.

27. Pacientes considerados no elegibles para el estudio por el investigador.

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