Celecoxib plus R-CHOP vs R-CHOP w nowo rozpoznanym zaawansowanym CD5+ DLBCL

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 80 lat, obie płci, przewidywana długość życia > 6 miesięcy.

2. Rozpoznanie histopatologicznie potwierdzonego rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), CD20-dodatniego i immunohistochemicznie CD5-dodatniego.

   Uwaga: Pacjenci muszą przedstawić lokalne badanie patologiczne przed badaniem przesiewowym lub dostateczną ilość świeżej lub zatopionej w parafinie tkanki w celu potwierdzenia wyniku IHC CD5+.

3. Brak wcześniejszego leczenia DLBCL, w tym chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii, miejscowej radioterapii na chłoniaka (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii miejscowej w celu kontroli objawów związanych z guzem) lub leczenia chirurgicznego (z wyjątkiem biopsji guza/patologicznej i nieresekcyjnego leczenia chirurgicznego niezwiązanego z chłoniakiem).

4. Co najmniej jedna ocenialna lub mierzalna zmiana według kryteriów Lugano 2014:

   • Zmiana węzłowa: największa średnica > 1,5 cm;
   • Zmiana pozawęzłowa: największa średnica > 1,0 cm.
5. Indeks rokowniczy międzynarodowy (IPI) 0-5, choroba w stadium III-IV.
6. Stan sprawności w skali ECOG 0-2.

7. Wyniki laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria przed pierwszą dawką:

   - Funkcja szpiku: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Funkcja wątroby: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT lub AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN przy zajęciu wątroby); ALP ≤ 3×ULN u pacjentów bez zajęcia kości;
   • Funkcja nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5×ULN lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym podczas badania przesiewowego.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem, wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas uczestnictwa w badaniu i przez ≥ 12 miesięcy po ostatniej dawce.

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas uczestnictwa w badaniu i przez ≥ 3 miesiące po ostatniej dawce.

10. Zrozumienie i dobrowolne wyrażenie pisemnej świadomej zgody.

---

Kryteria wykluczenia:

1. Wywiad pierwotnego lub wtórnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcia OUN przez chłoniaka.
2. Aktualne lub wcześniejsze rozpoznanie następujących podtypów chłoniaka: pierwotny DLBCL OUN, pierwotny śródpiersiowy (grasiczakowy) chłoniak z dużych komórek B, pierwotny wysiękowy DLBCL, DLBCL z podwójnym przełamaniem z rearanżacjami BCL2 i MYC, chłoniak z komórek B niesklasyfikowany z cechami pośrednimi między DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina/chłoniakiem Burkitta (chłoniak strefy szarej), pierwotny skórny DLBCL, chłoniak indolentny, chłoniak Burkitta, wrzód śluzówkowo-skórny związany z EBV, DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym, ziarniniak grzybiczy, śródnaczyniowy chłoniak z dużych komórek B, ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B, chłoniak plazmablastyczny, HHV8-dodatni DLBCL NOS, pierwotny chłoniak jądra.
3. Przekształcony chłoniak wywodzący się z innych typów chłoniaków, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka z komórek B strefy brzeżnej oraz przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka z małych limfocytów.
4. Wcześniejsze przeszczepienie narządu lub przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.

5. Inny nowotwór złośliwy rozpoznany w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką lub współistniejący nowotwór złośliwy, **z wyjątkiem**:

   innego nowotworu złośliwego leczonego wyłącznie chirurgicznie, z osiągnięciem 5-letniego przeżycia wolnego od choroby (DFS); wyleczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry oraz powierzchownego raka pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ), T1 (guz nacieka błonę śluzową)].

6. Wcześniejsze leczenie lekami cytotoksycznymi z powodu innych chorób (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką lub wcześniejsze stosowanie jakiegokolwiek przeciwciała anty-CD20.
7. Wcześniejsze stosowanie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
8. Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.

9. Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiejkolwiek interwencji badawczej, w tym:

   • Przeciwwskazania do celekoksybu, w tym nadwrażliwość na celekoksyb (np. znana alergia na sulfonamidy, wywiad astmy, pokrzywki lub innych reakcji alergicznych wywołanych przez NLPZ);
   • Aktywna choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego;
   • Znana nadwrażliwość na rytuksymab lub produkty z mysimi przeciwciałami monoklonalnymi;
   • Przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika schematu CHOP, w tym wcześniejsza terapia antracyklinami;
   • Pacjenci z cukrzycą, którzy nie tolerują prednizonu w schemacie.

10. Stosowanie glikokortykosteroidów > 30 mg/dzień prednizonu lub równoważnika ze wskazań innych niż kontrola objawów chłoniaka:

    - Jeśli pacjent otrzymuje terapię kortykosteroidami ≤ 30 mg/dzień prednizonu lub równoważnika, stabilna dawka musi być udokumentowana przez co najmniej 4 tygodnie przed cyklem 1 dniem 1;

    - Jeśli przed pierwszą dawką konieczna jest pilna terapia glikokortykosteroidami (do 100 mg prednizonu lub równoważnika przez maksymalnie 7 dni, dni -7 do -1) w celu kontroli objawów chłoniaka, wszystkie oceny guza muszą być zakończone przed rozpoczęciem glikokortykosteroidów.

    Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem procedur diagnostycznych) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją.

11. Ciężka choroba obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego, np. wywiad postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.
12. Wcześniejsze leczenie przeciw DLBCL, w tym chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, radioterapia radykalna z intencją wyleczenia (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii niekuracyjnej) lub leczenie chirurgiczne (z wyjątkiem biopsji).
13. Działania niepożądane po wcześniejszym leczeniu nieustąpione do ≤ stopnia 1 wg CTCAE (z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia 2, łysienia, niedoczynności tarczycy kontrolowanej substytucją hormonalną lub cukrzycy typu 1 dobrze kontrolowanej insuliną).
14. Podanie żywej atenuowanej szczepionki wirusowej w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem.
15. Niekontrolowana infekcja (tj. klinicznie niestabilna) wymagająca pozajelitowego stosowania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką; dopuszczalne jest stosowanie profilaktyczne.
16. Aktywne zakażenie HBV lub aktywne zakażenie HCV. Pacjenci z kontrolowanym HBV/HCV mogą być ostrożnie włączeni według uznania badacza po skutecznej interwencji przeciwwirusowej.
17. Zakażenie HIV i/lub zespół nabytego niedoboru odporności.
18. Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakakolwiek inna choroba lub dysfunkcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie leku badawczego.

19. Znaczna choroba sercowo-naczyniowa, w tym którakolwiek z następujących:

    - Niewydolność serca ≥ II klasy wg NYHA lub LVEF < 50% w badaniu echokardiograficznym;

    - Wywiad klinicznie istotnych zaburzeń rytmu komór (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes) lub arytmii wymagającej ciągłej terapii antyarytmicznej;

    - Zawał mięśnia sercowego, poważna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;

    - Wywiad klinicznie istotnego wydłużenia QTc lub odstęp QTc > 470 ms (kobiety) / > 450 ms (mężczyźni) podczas badania przesiewowego;

    - Inna choroba sercowo-naczyniowa uznana przez badacza za nieodpowiednią;

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo terapii skojarzonej z 2 lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg w co najmniej 2 pomiarach).
20. Zwłóknienie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc (z wyjątkiem radiologicznych zmian śródmiąższowych bez objawów lub upośledzenia funkcji), lub wywiad pylicy, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub ciężkiej niewydolności płucnej.
21. Tętnicze lub żylne zdarzenie zakrzepowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym udar mózgu (krwotok mózgowy, zawał mózgu, przemijający atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna.

Pacjenci z zakrzepicą żył mięśniowych lub zakrzepicą związaną z portem dożylnym mogą być włączeni, jeśli badacz uzna je za niskie ryzyko.

22. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej, lub wywiad zespołu nerczycowego.

23. Aktualna lub wcześniejsza choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy na stabilnej terapii zastępczej i cukrzycy typu 1.

24. Wywiad alkoholizmu lub nadużywania substancji. 25. Jakikolwiek inny poważny lub niestabilny stan medyczny (inny niż wykluczone nowotwory złośliwe), zaburzenie psychiczne lub stan, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, świadomej zgodzie lub zgodności z procedurami badania, według oceny badacza.

26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub płodni pacjenci niechętni do stosowania skutecznej antykoncepcji.

27. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do badania.

---