Celecoxib Plus R-CHOP vs R-CHOP bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem CD5+ DLBCL

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 80 Jahre, beliebiges Geschlecht, Lebenserwartung > 6 Monate.

2. Histopathologisch bestätigtes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), CD20-positiv und immunhistochemisch CD5-positiv.

   Hinweis: Patienten müssen vor dem Screening einen lokalen pathologischen Bericht oder ausreichend frisches oder paraffineingebettetes Gewebe zur Bestätigung des CD5+ IHC-Ergebnisses vorlegen.

3. Keine vorherige Therapie für DLBCL, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, lokaler Strahlentherapie für Lymphom (außer palliative lokale Strahlentherapie für tumorbezogene Symptome) oder chirurgischer Behandlung (außer Tumor-/pathologische Biopsie und nicht-lymphomgerichtete chirurgische Resektion).

4. Mindestens eine beurteilbare oder messbare Läsion gemäß den Lugano-2014-Kriterien:

   • Lymphknotenläsion: längster Durchmesser > 1,5 cm;
   • Extranodale Läsion: längster Durchmesser > 1,0 cm.
5. Internationaler Prognose-Index (IPI) Score 0-5, Stadium III-IV Erkrankung.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

7. Laborergebnisse müssen vor der ersten Dosis folgende Kriterien erfüllen:

   - Knochenmarkfunktion: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Leberfunktion: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT oder AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN bei Leberbeteiligung); ALP ≤ 3×ULN bei Patienten ohne Knochenbeteiligung;
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 mL/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN, außer bei Antikoagulation.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% durch Echokardiographie beim Screening.
9. Weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben, der Verwendung wirksamer Kontrazeption während der Studienteilnahme und für ≥ 12 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.

Männliche Patienten müssen der Verwendung wirksamer Kontrazeption während der Studienteilnahme und für ≥ 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.

10. Verstehen und freiwillig schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilen.

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Ausschlusskriterien:

1. Anamnese von primärem oder sekundärem Zentralnervensystem (ZNS)-Lymphom oder ZNS-Lymphombeteiligung.
2. Aktuelle oder frühere Diagnose folgender Lymphomsubtypen: primäres ZNS-DLBCL, primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom, primäres Erguss-DLBCL, Double-Hit-DLBCL mit BCL2- und MYC-Rearrangements, B-Zell-Lymphom nicht klassifizierbar mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom/Burkitt-Lymphom (Grauzonen-Lymphom), primäres kutanes DLBCL, indolentes Lymphom, Burkitt-Lymphom, EBV-positive mukokutane Ulzera, DLBCL assoziiert mit chronischer Entzündung, lymphomatoide Granulomatose, intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom, ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom, plasmablastisches Lymphom, HHV8-positives DLBCL NOS, primäres testikuläres Lymphom.
3. Transformiertes Lymphom abgeleitet von anderen Lymphomtypen, einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-B-Zell-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie/kleinzelligem lymphatischem Lymphom.
4. Frühere Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation.

5. Andere Malignität diagnostiziert innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis oder gleichzeitige Malignität, **außer**:

   andere Malignität behandelt nur mit Chirurgie und erreicht krankheitsfreies Überleben (DFS) für 5 aufeinanderfolgende Jahre; geheiltes Karzinom in situ der Zervix, nicht-melanozytärer Hautkrebs und oberflächlicher Blasenkrebs [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ), T1 (Tumor invadiert Lamina propria)].

6. Vorherige Behandlung mit zytotoxischen Substanzen für andere Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis) innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis oder frühere Verwendung von Anti-CD20-Antikörpern.
7. Vorherige Verwendung von monoklonalen Antikörpern innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
8. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

9. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen eine Studienintervention, einschließlich:

   • Kontraindikationen gegen Celecoxib, einschließlich Überempfindlichkeit gegen Celecoxib (z.B. bekannte Sulfonamidallergie, Anamnese von Asthma, Urtikaria oder anderen durch NSAIDs induzierten allergischen Reaktionen);
   • Aktives peptisches Ulkus oder gastrointestinale Blutung;
   • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rituximab oder murine monoklonale Antikörperprodukte;
   • Kontraindikation gegen eine Komponente des CHOP-Regimes, einschließlich früherer Anthrazyklin-Therapie;
   • Diabetiker, die Prednison im Regime nicht tolerieren können.

10. Verwendung von Glukokortikoiden > 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für Indikationen außer Lymphomsymptomkontrolle:

    - Bei Kortikosteroidtherapie ≤ 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent muss eine stabile Dosis mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 dokumentiert sein;

    - Wenn dringende Glukokortikoidtherapie (bis zu 100 mg Prednison oder Äquivalent maximal 7 Tage, Tag -7 bis -1) für Lymphomsymptomkontrolle vor der ersten Dosis erforderlich ist, müssen alle Tumorbeurteilungen vor Glukokortikoidbeginn abgeschlossen sein.

    Große Operation (außer diagnostische Eingriffe) innerhalb von 1 Monat vor Randomisierung.

11. Schwere periphere oder zentrale Nervensystemerkrankung, z.B. Anamnese von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie.
12. Frühere Anti-DLBCL-Therapie, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, definitiver Strahlentherapie mit kurativer Intention (außer palliative nicht-kurative Strahlentherapie) oder chirurgischer Behandlung (außer Biopsie).
13. Unerwünschte Ereignisse von vorheriger Therapie nicht aufgelöst auf ≤ CTCAE Grad 1 (außer Grad 2 periphere Neuropathie, Alopezie, Hypothyreose kontrolliert durch Hormonersatz oder Typ-1-Diabetes mellitus gut kontrolliert mit Insulin).
14. Verabreichung von abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 1 Monat vor Einschluss.
15. Unkontrollierte Infektion (d.h. klinisch instabil) erfordert parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis; prophylaktische Anwendung ist erlaubt.
16. Aktive HBV-Infektion oder aktive HCV-Infektion. Patienten mit kontrollierter HBV/HCV können nach Ermessen des Prüfers nach effektiver antiviraler Intervention vorsichtig eingeschlossen werden.
17. HIV-Infektion und/oder erworbenes Immundefektsyndrom.
18. Unfähigkeit Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder andere gastrointestinale Erkrankung oder Dysfunktion, die die Studienmedikamentenabsorption beeinträchtigen kann.

19. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich eines der Folgenden:

    - Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse II oder LVEF < 50% durch Echokardiographie;

    - Anamnese von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Fibrillation, Torsade de pointes) oder Arrhythmie erfordert kontinuierliche antiarrhythmische Therapie;

    - Myokardinfarkt, ernste Arrhythmie oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;

    - Anamnese von klinisch signifikanter QTc-Verlängerung oder QTc-Intervall > 470 ms (weiblich) / > 450 ms (männlich) beim Screening;

    - Andere kardiovaskuläre Erkrankung, die vom Prüfer als ungeeignet erachtet wird;

    • Unkontrollierte Hypertonie trotz Kombinationstherapie mit 2 Antihypertensiva (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg bei mindestens 2 Messungen).
20. Lungenfibrose oder interstitielle Pneumonie (außer radiologische interstitielle Veränderungen ohne Symptome oder funktionelle Beeinträchtigung), oder Anamnese von Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder schwerer Lungenfunktionsstörung.
21. Arterielles oder venöses thrombotisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich zerebrovaskulärem Ereignis (zerebrale Blutung, zerebraler Infarkt, transitorische ischämische Attacke), tiefer Venenthrombose, Lungenembolie.

Patienten mit intermuskulärer Venenthrombose oder portbezogener Thrombose können eingeschlossen werden, wenn vom Prüfer als niedriges Risiko eingestuft.

22. Nierenversagen erfordert Hämodialyse oder Peritonealdialyse, oder Anamnese von nephrotischem Syndrom.

23. Aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankung erfordert Behandlung, außer Hypothyreose unter stabiler Ersatztherapie und Typ-1-Diabetes mellitus.

24. Anamnese von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch. 25. Jede andere ernste oder instabile medizinische Erkrankung (außer ausgeschlossenen Malignitäten), psychiatrische Störung oder Zustand, der Patienten sicherheit, Einwilligung nach Aufklärung oder Einhaltung von Studienprozeduren gefährden kann, nach Ermessen des Prüfers.

26. Schwangere oder stillende weibliche Patienten oder fruchtbare Patienten, die unwillig sind, wirksame Kontrazeption zu verwenden.

27. Patienten, die vom Prüfer als für die Studie ungeeignet erachtet werden.

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