Целекоксиб плюс R-CHOP против R-CHOP у впервые диагностированной распространенной CD5+ DLBCL

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 80 лет, любой пол, ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.

2. Гистопатологически подтвержденная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ), CD20-положительная и иммуногистохимически CD5-положительная.

   Примечание: пациенты должны предоставить местный патологический отчет до скрининга или достаточное количество свежей или парафиновой ткани для подтверждения результата CD5+ ИГХ.

3. Отсутствие предшествующей терапии по поводу ДККЛ, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, локальную лучевую терапию для лимфомы (за исключением паллиативной локальной лучевой терапии для симптомов, связанных с опухолью) или хирургическое лечение (за исключением биопсии опухоли/патологического материала и не направленной на лимфому хирургической резекции).

4. Наличие по крайней мере одной оцениваемой или измеряемой по критериям Лугано 2014:

   • Поражение лимфатического узла: наибольший диаметр > 1,5 см;
   • Экстранодальное поражение: наибольший диаметр > 1,0 см.
5. Международный прогностический индекс (IPI) 0-5 баллов, стадия заболевания III-IV.
6. Общее состояние по шкале ECOG 0-2.

7. Лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям до первой дозы:

   - Функция костного мозга: ЛК ≥ 3×10⁹/л, HGB ≥ 90 г/л, АНК ≥ 1,5×10⁹/л, Тр ≥ 80×10⁹/л;

   • Функция печени: ОБ ≤ 1,5×ВГН; АЛТ или АСТ ≤ 2,5×ВГН (≤ 5×ВГН при вовлечении печени); ЩФ ≤ 3×ВГН у пациентов без костного вовлечения;
   • Функция почек: сывороточный креатинин ≤ 1,5×ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта;
   • ПВ, АЧТВ, МНО ≤ 1,5×ВГН, если не получают антикоагулянтную терапию.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиографии при скрининге.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения, согласиться на использование эффективной контрацепции во время участия в исследовании и в течение ≥ 12 месяцев после последней дозы.

Мужчины должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время участия в исследовании и в течение ≥ 3 месяцев после последней дозы.

10. Понимание и добровольное предоставление письменного информированного согласия.

---

Критерии исключения:

1. Анамнез первичной или вторичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или вовлечения ЦНС.
2. Текущий или предыдущий диагноз следующих подтипов лимфомы: первичная ДККЛ ЦНС, первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная экссудативная ДККЛ, ДККЛ с двойным хитом с перестройками BCL2 и MYC, В-клеточная лимфома неклассифицируемая с признаками промежуточными между ДККЛ и классической лимфомой Ходжкина/лимфомой Беркитта (лимфома серой зоны), первичная кожная ДККЛ, индолентная лимфома, лимфома Беркитта, EBV-положительная язва слизистой оболочки, ДККЛ, ассоциированная с хроническим воспалением, лимфоматоидный гранулематоз, интраваскулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома, ALK-положительная крупноклеточная В-клеточная лимфома, плазмобластная лимфома, HHV8-положительная ДККЛ БДУ, первичная тестикулярная лимфома.
3. Трансформированная лимфома, произошедшая из других типов лимфом, включая фолликулярную лимфому, маргинальную зону В-клеточной лимфомы и хронический лимфолейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому.
4. Предыдущая трансплантация органа или гемопоэтических стволовых клеток.

5. Другое злокачественное новообразование, диагностированное в течение 5 лет до первой дозы или сопутствующее злокачественное новообразование, **за исключением**:

   другого злокачественного новообразования, леченного только хирургически и достигшего безрецидивной выживаемости (БРВ) в течение 5 последовательных лет; излеченного рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи и поверхностного рака мочевого пузыря [Та (неинвазивная опухоль), Tis (рак in situ), T1 (опухоль инвазирует собственную пластинку)].

6. Предыдущее лечение цитотоксическими препаратами по поводу других заболеваний (например, ревматоидного артрита) в течение 5 лет до первой дозы или предыдущее использование любого анти-CD20 антитела.
7. Предыдущее использование любого моноклонального антитела в течение 3 месяцев до первой дозы.
8. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение 3 месяцев до первой дозы.

9. Известная гиперчувствительность или противопоказание к любому вмешательству исследования, включая:

   • Противопоказания к целекоксибу, включая гиперчувствительность к целекоксибу (например, известная аллергия на сульфаниламиды, анамнез астмы, крапивницы или других аллергических реакций, индуцированных НПВС);
   • Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение;
   • Известная гиперчувствительность к ритуксимабу или продуктам мышиных моноклональных антител;
   • Противопоказание к любому компоненту режима CHOP, включая предыдущую терапию антрациклинами;
   • Пациенты с диабетом, не способные переносить преднизон в режиме.

10. Использование глюкокортикоидов > 30 мг/сут преднизона или эквивалента по показаниям, не связанным с контролем симптомов лимфомы:

    - Если получают кортикостероидную терапию ≤ 30 мг/сут преднизона или эквивалента, должна быть задокументирована стабильная доза в течение по крайней мере 4 недель до Цикл 1 День 1;

    - Если требуется срочная терапия глюкокортикоидами (до 100 мг преднизона или эквивалента максимум на 7 дней, дни -7 до -1) для контроля симптомов лимфомы до первой дозы, все оценки опухоли должны быть завершены до начала глюкокортикоидной терапии.

    Крупное хирургическое вмешательство (за исключением диагностических процедур) в течение 1 месяца до рандомизации.

11. Тяжелое заболевание периферической или центральной нервной системы, например, анамнез прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
12. Предыдущая терапия по поводу ДККЛ, включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, радикальную лучевую терапию с лечебной целью (за исключением паллиативной нерадикальной лучевой терапии) или хирургическое лечение (за исключением биопсии).
13. Невозвращение нежелательных явлений от предыдущей терапии до ≤ степени 1 по CTCAE (за исключением периферической нейропатии степени 2, алопеции, гипотиреоза, контролируемого заместительной гормональной терапией, или сахарного диабета 1 типа, хорошо контролируемого инсулином).
14. Введение живой аттенуированной вирусной вакцины в течение 1 месяца до включения.
15. Неконтролируемая инфекция (т.е. клинически нестабильная), требующая парентеральных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 7 дней до первой дозы; профилактическое использование разрешено.
16. Активная инфекция HBV или активная инфекция HCV. Пациенты с контролируемым HBV/HCV могут быть осторожно включены по усмотрению исследователя после эффективного противовирусного вмешательства.
17. ВИЧ-инфекция и/или синдром приобретенного иммунодефицита.
18. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое другое желудочно-кишечное заболевание или дисфункция, которые могут мешать всасыванию исследуемого препарата.

19. Значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

    - Сердечная недостаточность ≥ II класса по NYHA или ФВЛЖ < 50% по данным эхокардиографии;

    - Анамнез клинически значимых желудочковых аритмий (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия) или аритмия, требующая постоянной антиаритмической терапии;

    - Инфаркт миокарда, серьезная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы;

    - Анамнез клинически значимого удлинения QTc или интервал QTc > 470 мс (женщины) / > 450 мс (мужчины) при скрининге;

    - Другие сердечно-сосудистые заболевания, признанные исследователем неприемлемыми;

    • Неконтролируемая гипертензия, несмотря на комбинированную терапию 2 антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст. по крайней мере при 2 измерениях).
20. Легочный фиброз или интерстициальная пневмония (за исключением рентгенологических интерстициальных изменений без симптомов или функциональных нарушений), или анамнез пневмокониоза, лучевого пневмонита, лекарственного пневмонита или тяжелой легочной дисфункции.
21. Артериальное или венозное тромботическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы, включая цереброваскулярное событие (внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга, транзиторная ишемическая атака), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии.

Пациенты с тромбозом межмышечных вен или тромбозом, связанным с инфузионным портом, могут быть включены, если исследователь сочтет риск низким.

22. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа, или анамнез нефротического синдрома.

23. Текущее или предыдущее аутоиммунное заболевание, требующее лечения, за исключением гипотиреоза на стабильной заместительной терапии и сахарного диабета 1 типа.

24. Анамнез алкоголизма или злоупотребления наркотиками. 25. Любое другое серьезное или нестабильное медицинское состояние (кроме исключенных злокачественных новообразований), психическое расстройство или состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента, информированное согласие или соблюдение процедур исследования, по мнению исследователя.

26. Беременные или кормящие женщины, или фертильные пациенты, не желающие использовать эффективную контрацепцию.

27. Пациенты, признанные исследователем непригодными для исследования.

---