Celecoxib mais R-CHOP vs R-CHOP em CD5+ DLBCL Avançado Recém-Diagnosticado

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤ 80 anos, qualquer género, esperança de vida > 6 meses.

2. Linfoma difuso de grandes células B (LDCGB) confirmado histopatologicamente, CD20-positivo, e imunohistoquimicamente CD5-positivo.

   Nota: Os doentes devem fornecer um relatório patológico local antes do rastreio ou tecido fresco ou incluído em parafina suficiente para confirmar o resultado da IHC CD5+.

3. Nenhuma terapia prévia para LDCGB, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, radioterapia local para linfoma (exceto radioterapia local paliativa para sintomas relacionados com tumor), ou tratamento cirúrgico (exceto biópsia tumoral/patológica e ressecção cirúrgica não direcionada ao linfoma).

4. Pelo menos uma lesão avaliável ou mensurável de acordo com os critérios de Lugano 2014:

   • Lesão ganglionar: diâmetro mais longo > 1,5 cm;
   • Lesão extranodal: diâmetro mais longo > 1,0 cm.
5. Pontuação do Índice de Prognóstico Internacional (IPI) 0-5, doença em estadio III-IV.
6. Estado de desempenho ECOG 0-2.

7. Os resultados laboratoriais devem cumprir os seguintes critérios antes da primeira dose:

   - Função da medula óssea: leucócitos ≥ 3×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/L, plaquetas ≥ 80×10⁹/L;

   • Função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5×ULN; ALT ou AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN se envolvimento hepático); FA ≤ 3×ULN em doentes sem envolvimento ósseo;
   • Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5×ULN, ou taxa de filtração glomerular estimada ≥ 50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault;
   • TP, TTPA, INR ≤ 1,5×ULN, a menos que em anticoagulação.
8. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% por ecocardiografia no rastreio.
9. Doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inscrição, concordar em usar contraceção eficaz durante a participação no estudo e por ≥ 12 meses após a última dose.

Doentes do sexo masculino devem concordar em usar contraceção eficaz durante a participação no estudo e por ≥ 3 meses após a última dose.

10. Compreender e fornecer voluntariamente consentimento informado por escrito.

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Critérios de Exclusão:

1. História de linfoma primário ou secundário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do SNC por linfoma.
2. Diagnóstico atual ou prévio dos seguintes subtipos de linfoma: LDCGB primário do SNC, linfoma de grandes células B primário do mediastino (tímico), LDCGB primário de efusão, LDCGB de duplo-hit com rearranjos BCL2 e MYC, linfoma de células B não classificável com características intermédias entre LDCGB e linfoma de Hodgkin clássico/linfoma de Burkitt (linfoma da zona cinzenta), LDCGB primário cutâneo, linfoma indolente, linfoma de Burkitt, úlcera mucocutânea EBV-positiva, LDCGB associado a inflamação crónica, granulomatose linfomatoide, linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de grandes células B ALK-positivo, linfoma plasmablástico, LDCGB NOS HHV8-positivo, linfoma testicular primário.
3. Linfoma transformado derivado de outros tipos de linfoma, incluindo linfoma folicular, linfoma de células B da zona marginal e leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeno.
4. Transplante de órgão ou transplante de células estaminais hematopoiéticas prévio.

5. Outra neoplasia maligna diagnosticada nos 5 anos anteriores à primeira dose ou neoplasia maligna concomitante, **exceto**:

   outra neoplasia maligna tratada apenas com cirurgia e com sobrevivência livre de doença (SLD) por 5 anos consecutivos; carcinoma in situ do colo do útero curado, cancro de pele não melanoma e cancro superficial da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumor invade a lâmina própria)].

6. Tratamento prévio com agentes citotóxicos para outras doenças (ex., artrite reumatoide) nos 5 anos anteriores à primeira dose, ou uso prévio de qualquer anticorpo anti-CD20.
7. Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal nos 3 meses anteriores à primeira dose.
8. Participação noutro ensaio clínico intervencionista nos 3 meses anteriores à primeira dose.

9. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer intervenção do estudo, incluindo:

   • Contraindicações ao celecoxib, incluindo hipersensibilidade ao celecoxib (ex., alergia conhecida a sulfonamidas, história de asma, urticária ou outras reações alérgicas induzidas por AINEs);
   • Úlcera péptica ativa ou hemorragia gastrointestinal;
   • Hipersensibilidade conhecida ao rituximab ou produtos de anticorpos monoclonais murinos;
   • Contraindicação a qualquer componente do regime CHOP, incluindo terapia prévia com antraciclinas;
   • Doentes diabéticos incapazes de tolerar a prednisona no regime.

10. Uso de glicocorticoides > 30 mg/dia de prednisona ou equivalente para indicações não relacionadas com controlo de sintomas do linfoma:

    - Se em terapia com corticosteroides ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente, deve ser documentada uma dose estável durante pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1;

    - Se for necessária terapia urgente com glicocorticoides (até 100 mg de prednisona ou equivalente por um máximo de 7 dias, Dias -7 a -1) para controlo de sintomas do linfoma antes da primeira dose, todas as avaliações tumorais devem ser concluídas antes do início dos glicocorticoides.

    Cirurgia maior (excluindo procedimentos diagnósticos) dentro de 1 mês antes da randomização.

11. Doença grave do sistema nervoso periférico ou central, ex., história de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
12. Terapia anti-LDCGB prévia, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, imunoterapia, radioterapia definitiva com intenção curativa (exceto radioterapia paliativa não curativa), ou tratamento cirúrgico (exceto biópsia).
13. Eventos adversos de terapia prévia não resolvidos para ≤ Grau 1 CTCAE (exceto neuropatia periférica Grau 2, alopecia, hipotiroidismo controlado por reposição hormonal, ou diabetes mellitus tipo 1 bem controlada com insulina).
14. Administração de vacina viral atenuada viva dentro de 1 mês antes da inscrição.
15. Infeção não controlada (i.e., clinicamente instável) requerendo antibióticos, antivirais ou antifúngicos parentéricos dentro de 7 dias antes da primeira dose; uso profilático é permitido.
16. Infeção ativa por VHB ou infeção ativa por VHC. Doentes com VHB/VHC controlado podem ser incluídos com cautela, a critério do investigador, após intervenção antiviral eficaz.
17. Infeção por VIH e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida.
18. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção, ou qualquer outra doença ou disfunção gastrointestinal que possa interferir com a absorção do medicamento do estudo.

19. Doença cardiovascular significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    - Insuficiência cardíaca ≥ Classe II NYHA, ou FEVE < 50% por ecocardiografia;

    - História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (ex., taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) ou arritmia que requer terapia antiarrítmica contínua;

    - Enfarte do miocárdio, arritmia grave ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose;

    - História de prolongamento clinicamente significativo do QTc, ou intervalo QTc > 470 ms (mulheres) / > 450 ms (homens) no rastreio;

    - Outra doença cardiovascular considerada inadequada pelo investigador;

    • Hipertensão não controlada apesar de terapia combinada com 2 agentes anti-hipertensores (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg em pelo menos 2 medições).
20. Fibrose pulmonar ou pneumonia intersticial (exceto alterações intersticiais radiológicas sem sintomas ou compromisso funcional), ou história de pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite induzida por fármacos, ou disfunção pulmonar grave.
21. Evento trombótico arterial ou venoso dentro de 6 meses antes da primeira dose, incluindo acidente cerebrovascular (hemorragia cerebral, enfarte cerebral, ataque isquémico transitório), trombose venosa profunda, embolia pulmonar.

Doentes com trombose de veia intermuscular ou trombose relacionada com porta de infusão podem ser incluídos se considerados de baixo risco pelo investigador.

22. Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal, ou história de síndrome nefrótica.

23. Doença autoimune atual ou prévia que requer tratamento, exceto hipotiroidismo em terapia de reposição estável e diabetes mellitus tipo 1.

24. História de alcoolismo ou abuso de drogas.

25. Qualquer outra condição médica grave ou instável (para além de neoplasias malignas excluídas), perturbação psiquiátrica ou condição que possa comprometer a segurança do doente, o consentimento informado ou a adesão aos procedimentos do estudo, a critério do investigador.

26. Doentes do sexo feminino grávidas ou a amamentar, ou doentes férteis que não estejam dispostos a usar contraceção eficaz.

27. Doentes considerados inelegíveis para o estudo pelo investigador.

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