Celecoxib plus R-CHOP vs R-CHOP u nově diagnostikovaného pokročilého CD5+ DLBCL

Kriteria zařazení:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 80 let, obě pohlaví, očekávaná délka života > 6 měsíců.

2. Histopatologicky potvrzený difúzní velkobuněčný B-buněčný lymfom (DLBCL), CD20-pozitivní a imunohistochemicky CD5-pozitivní.

   Poznámka: Pacienti musí před screeningem poskytnout místní patologickou zprávu nebo dostatek čerstvé či parafínem zalité tkáně k potvrzení výsledku CD5+ IHC.

3. Žádná předchozí léčba DLBCL, včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, lokální radioterapie pro lymfom (kromě paliativní lokální radioterapie pro nádorové příznaky) nebo chirurgické léčby (kromě nádorové/patologické biopsie a ne-lymfomem cílené chirurgické resekce).

4. Alespoň jedna hodnotitelná nebo měřitelná léze podle Lugano kritérií 2014:

   • Lymfatická uzlina: nejdelší průměr > 1,5 cm;
   • Mimouzlová léze: nejdelší průměr > 1,0 cm.
5. Mezinárodní prognostický index (IPI) skóre 0–5, onemocnění stadia III–IV.
6. ECOG výkonnostní stav 0–2.

7. Laboratorní výsledky musí před první dávkou splňovat následující kritéria:

   - Funkce kostní dřeně: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Funkce jater: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT nebo AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN při postižení jater); ALP ≤ 3×ULN u pacientů bez kostního postižení;
   • Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN, nebo odhadnutá glomerulární filtrace ≥ 50 ml/min dle Cockcroft-Gaultovy rovnice;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN, pokud nedostává antikoagulaci.
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % echokardiografií při screeningu.
9. Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test do 7 dnů před zařazením, souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie a po dobu ≥ 12 měsíců po poslední dávce.

Mužští pacienti musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie a po dobu ≥ 3 měsíců po poslední dávce.

10. Porozumět a dobrovolně poskytnout písemný informovaný souhlas.

---

Kriteria vyloučení:

1. Anamnéza primárního nebo sekundárního lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení CNS lymfomem.
2. Aktuální nebo předchozí diagnóza následujících podtypů lymfomu: primární CNS DLBCL, primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-buněčný lymfom, primární výpotkový DLBCL, dvojitý hit DLBCL s přestavbami BCL2 a MYC, B-buněčný lymfom neklasifikovatelný s rysy mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem/Burkittovým lymfomem (šedá zóna lymfomu), primární kožní DLBCL, indolentní lymfom, Burkittův lymfom, EBV-pozitivní mukokutánní vřed, DLBCL spojený s chronickým zánětem, lymfomatoidní granulomatóza, intravaskulární velkobuněčný B-buněčný lymfom, ALK-pozitivní velkobuněčný B-buněčný lymfom, plazmablazmatický lymfom, HHV8-pozitivní DLBCL NOS, primární testikulární lymfom.
3. Transformovaný lymfom odvozený z jiných typů lymfomu, včetně folikulárního lymfomu, marginálního zónového B-buněčného lymfomu a chronické lymfocytární leukémie/malobuněčného lymfocytárního lymfomu.
4. Předchozí transplantace orgánu nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk.

5. Jiný maligní nádor diagnostikovaný do 5 let před první dávkou nebo současný maligní nádor, **kromě**:

   jiného maligního nádoru léčeného pouze chirurgicky a s dosažením bezpříznakového přežití (DFS) po 5 po sobě jdoucích let; vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla, nemelanomového kožního karcinomu a povrchového karcinomu močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ), T1 (nádor invaduje lamina propria)].

6. Předchozí léčba cytotoxickými látkami pro jiná onemocnění (např. revmatoidní artritida) do 5 let před první dávkou, nebo předchozí použití jakékoli anti-CD20 protilátky.
7. Předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky do 3 měsíců před první dávkou.
8. Účast v jiné intervenční klinické studii do 3 měsíců před první dávkou.

9. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace k jakékoli studijní intervenci, včetně:

   • Kontraindikace k celekoxibu, včetně přecitlivělosti na celekoxib (např. známá alergie na sulfonamidy, anamnéza astmatu, kopřivky nebo jiných alergických reakcí vyvolaných NSAID);
   • Aktivní peptický vřed nebo gastrointestinální krvácení;
   • Známá přecitlivělost na rituximab nebo produkty myších monoklonálních protilátek;
   • Kontraindikace k jakékoli složce režimu CHOP, včetně předchozí antracyklinové terapie;
   • Diabetici nesnášející prednizon v režimu.

10. Použití glukokortikoidů > 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu pro indikace jiné než kontrola příznaků lymfomu:

    - Pokud dostává kortikosteroidní terapii ≤ 30 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu, musí být stabilní dávka dokumentována alespoň 4 týdny před Cyklus 1 Den 1;

    - Pokud je před první dávkou nutná urgentní glukokortikoidní terapie (až 100 mg prednizonu nebo ekvivalentu maximálně 7 dní, Dny -7 až -1) pro kontrolu příznaků lymfomu, všechna nádorová hodnocení musí být dokončena před zahájením glukokortikoidů.

    Velký chirurgický výkon (kromě diagnostických výkonů) do 1 měsíce před randomizací.

11. Těžké periferní nebo centrální nervové onemocnění, např. anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie.
12. Předchozí léčba DLBCL, včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, definitivní radioterapie s léčebným úmyslem (kromě paliativní neléčebné radioterapie) nebo chirurgické léčby (kromě biopsie).
13. Nežádoucí účinky z předchozí léčby nevyřešené na ≤ CTCAE Stupeň 1 (kromě periferní neuropatie Stupně 2, alopecie, hypotyreózy kontrolované hormonální substituční léčbou nebo diabetes mellitus 1. typu dobře kontrolovaného inzulinem).
14. Podání živé atenuované virové vakcíny do 1 měsíce před zařazením.
15. Nekontrolovaná infekce (tj. klinicky nestabilní) vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 7 dnů před první dávkou; profylaktické použití je povoleno.
16. Aktivní infekce HBV nebo aktivní infekce HCV. Pacienti s kontrolovanou HBV/HCV mohou být opatrně zařazeni dle uvážení výzkumníka po účinné antivirové intervenci.
17. Infekce HIV a/nebo získaný syndrom imunodeficience.
18. Neschopnost polykat tablety, malabsorpční syndrom nebo jakékoli jiné gastrointestinální onemocnění nebo dysfunkce, která může ovlivnit absorpci studijního léku.

19. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících:

    - Srdeční selhání ≥ NYHA Třída II, nebo LVEF < 50 % echokardiografií;

    - Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. přetrvávající komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes) nebo arytmie vyžadující kontinuální antiarytmickou terapii;

    - Infarkt myokardu, závažná arytmie nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před první dávkou;

    - Anamnéza klinicky významného prodloužení QTc, nebo interval QTc > 470 ms (ženy) / > 450 ms (muži) při screeningu;

    - Jiné kardiovaskulární onemocnění považované výzkumníkem za nevhodné;

    • Nekontrolovaná hypertenze navzdory kombinované terapii s 2 antihypertenzivy (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg při alespoň 2 měřeních).
20. Plicní fibróza nebo intersticiální pneumonie (kromě radiologických intersticiálních změn bez příznaků nebo funkčního poškození), nebo anamnéza pneumokoniózy, radiační pneumonitidy, lékové pneumonitidy nebo těžké plicní dysfunkce.
21. Arteriální nebo venózní trombotická příhoda do 6 měsíců před první dávkou, včetně cévní mozkové příhody (mozkové krvácení, mozkový infarkt, přechodná ischemická ataka), hluboké žilní trombózy, plicní embolie.

Pacienti s intermuskulární žilní trombózou nebo trombózou spojenou s infuzním portem mohou být zařazeni, pokud je výzkumníkem považována za nízké riziko.

22. Selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, nebo anamnéza nefrotického syndromu.

23. Aktuální nebo předchozí autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu, kromě hypotyreózy na stabilní substituční terapii a diabetes mellitus 1. typu.

24. Anamnéza alkoholismu nebo zneužívání drog. 25. Jakýkoli jiný závažný nebo nestabilní zdravotní stav (jiný než vyloučené malignity), psychiatrická porucha nebo stav, který může ohrozit bezpečnost pacienta, informovaný souhlas nebo dodržování studijních postupů, dle uvážení výzkumníka.

26. Těhotné nebo kojící pacientky, nebo plodní pacienti neochotní používat účinnou antikoncepci.

27. Pacienti považovaní výzkumníkem za nevhodné pro studii.

---