Celecoxib plus R-CHOP vs R-CHOP ved nyopdaget avanceret CD5+ DLBCL

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år og ≤ 80 år, begge køn, forventet levetid > 6 måneder.

2. Histopatologisk bekræftet diffus stor B-celle lymfom (DLBCL), CD20-positiv, og immunhistokemisk CD5-positiv.

   Bemærk: Patienter skal fremskaffe en lokal patologirapport før screening eller tilstrækkelig frisk eller paraffinindlejret væv til bekræftelse af CD5+ IHC-resultatet.

3. Ingen tidligere behandling for DLBCL, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, lokal strålebehandling for lymfom (undtagen palliativ lokal strålebehandling for tumorrelaterede symptomer), eller kirurgisk behandling (undtagen tumor/patologisk biopsi og ikke-lymfomretteret kirurgisk resektion).

4. Mindst én vurderbar eller målebar læsion ifølge Lugano 2014-kriterierne:

   • Lymfeknudelæsion: længste diameter > 1,5 cm;
   • Ekstranodal læsion: længste diameter > 1,0 cm.
5. International Prognostic Index (IPI) score 0-5, stadium III-IV sygdom.
6. ECOG-performance status 0-2.

7. Laboratorieresultater skal opfylde følgende kriterier før første dosis:

   - Knoglemarvsfunktion: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Leverfunktion: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT eller AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN ved leverinvolvering); ALP ≤ 3×ULN hos patienter uden knogleinvolvering;
   • Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5×ULN, eller estimeret glomerulær filtrationsrate ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN medmindre der gives antikoagulation.
8. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% ved ekkokardiografi ved screening.
9. Kvindelige patienter med barnalder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest inden for 7 dage før inklusion, acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i ≥ 12 måneder efter sidste dosis.

Mandlige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i ≥ 3 måneder efter sidste dosis.

10. Forstå og frivilligt afgive skriftlig informeret samtykke.

---

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere primær eller sekundær centralnervesystem (CNS) lymfom eller CNS-lymfoinvolvering.
2. Nuværende eller tidligere diagnose af følgende lymfomsubtyper: primært CNS DLBCL, primært mediastinalt (tymus) stor B-celle lymfom, primært effusions-DLBCL, dobbelt-hit DLBCL med BCL2 og MYC-omarrangeringer, B-celle lymfom uklassificeret med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom/Burkitt lymfom (gråzonelymfom), primært kutant DLBCL, indolent lymfom, Burkitt lymfom, EBV-positiv mukokutant ulcer, DLBCL associeret med kronisk inflammation, lymfomatoid granulomatose, intravaskulær stor B-celle lymfom, ALK-positiv stor B-celle lymfom, plasmablastisk lymfom, HHV8-positiv DLBCL NOS, primært testikulært lymfom.
3. Transformeret lymfom afledt af andre lymfomtyper, herunder follikulært lymfom, marginal zone B-celle lymfom, og kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfocytisk lymfom.
4. Tidligere organtransplantation eller hematopoietisk stamcelletransplantation.

5. Anden malignitet diagnosticeret inden for 5 år før første dosis eller samtidig malignitet, undtagen:

   anden malignitet behandlet med kirurgi alene og opnået sygdomsfri overlevelse (DFS) i 5 på hinanden følgende år; helbredt carcinoma in situ af cervix, ikke-melanom hudkræft, og overfladisk blærekræft [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumor invaderer lamina propria)].

6. Tidligere behandling med cytostatika for andre sygdomme (f.eks. reumatoid artrit) inden for 5 år før første dosis, eller tidligere brug af ethvert anti-CD20-antistof.
7. Tidligere brug af ethvert monoklonalt antistof inden for 3 måneder før første dosis.
8. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 3 måneder før første dosis.

9. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for ethvert studieintervention, herunder:

   • Kontraindikationer over for celecoxib, herunder overfølsomhed over for celecoxib (f.eks. kendt sulfonamidallergi, historie for astma, urticaria, eller andre allergiske reaktioner induceret af NSAID'er);
   • Aktiv peptisk ulcer eller gastrointestinal blødning;
   • Kendt overfølsomhed over for rituximab eller murint monoklonalt antistofprodukt;
   • Kontraindikation over for enhver komponent i CHOP-regimet, herunder tidligere antracyklinterapi;
   • Diabetikere der ikke kan tolerere prednison i regimen.

10. Brug af glukokortikoider > 30 mg/dag prednison eller ækvivalent for indikationer andre end lymfomsymptomkontrol:

    - Hvis der gives kortikosteroidterapi ≤ 30 mg/dag prednison eller ækvivalent, skal en stabil dosis være dokumenteret i mindst 4 uger før Cyklus 1 Dag 1;

    - Hvis akut glukokortikoidterapi (op til 100 mg prednison eller ækvivalent i maksimalt 7 dage, Dag -7 til -1) er nødvendig for lymfomsymptomkontrol før første dosis, skal alle tumorvurderinger være afsluttet før glukokortikoidstart.

    Stor kirurgi (undtagen diagnostiske procedurer) inden for 1 måned før randomisering.

11. Alvorlig perifer eller centralnervesystem sygdom, f.eks. historie for progressiv multifokal leukoencefalopati.
12. Tidligere anti-DLBCL-terapi, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, definitiv strålebehandling med kurativ hensigt (undtagen palliativ ikke-kurativ strålebehandling), eller kirurgisk behandling (undtagen biopsi).
13. Bivirkninger fra tidligere terapi ikke løst til ≤ CTCAE Grad 1 (undtagen Grad 2 perifer neuropati, alopeci, hypotyreose kontrolleret med hormonsubstitution, eller type 1 diabetes mellitus godt kontrolleret med insulin).
14. Administration af levende svækket virusvaccine inden for 1 måned før inklusion.
15. Ukontrolleret infektion (dvs. klinisk ustabil) der kræver parenteral antibiotika, antivirale eller antimykotika inden for 7 dage før første dosis; profylaktisk brug er tilladt.
16. Aktiv HBV-infektion eller aktiv HCV-infektion. Patienter med kontrolleret HBV/HCV kan inkluderes med forsigtighed efter forsøgslederens skøn efter effektiv antiviral intervention.
17. HIV-infektion og/eller erhvervet immundefekt-syndrom.
18. Ude af stand til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom, eller enhver anden gastrointestinal sygdom eller dysfunktion der kan forstyrre studie lægemiddelabsorption.

19. Signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et af følgende:

    - Hjertesvigt ≥ NYHA Klasse II, eller LVEF < 50% ved ekkokardiografi;

    - Historie for klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes) eller arytmi der kræver kontinuerlig antiarytmisk terapi;

    - Myokardieinfarkt, alvorlig arytmi, eller ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis;

    - Historie for klinisk signifikant QTc-forlængelse, eller QTc-interval > 470 ms (kvinder) / > 450 ms (mænd) ved screening;

    - Anden kardiovaskulær sygdom anset for uegnet af forsøgslederen;

    • Ukontrolleret hypertension på trods af kombinationsterapi med 2 antihypertensive midler (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg ved mindst 2 målinger).
20. Lungefibrose eller interstitiel lungebetændelse (undtagen radiologiske interstitielle forandringer uden symptomer eller funktionsnedsættelse), eller historie for pneumokoniose, strålelungesygdom, lægemiddelinduceret lungebetændelse, eller alvorlig lungefunktionsnedsættelse.
21. Arteriel eller venøs trombotisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis, herunder cerebrovaskulær ulykke (cerebral blødning, cerebral infarkt, transient iskæmisk anfald), dyb venetrombose, lungeemboli.

Patienter med intermuskulær venetrombose eller infusionsport-relateret trombose kan inkluderes hvis anset for lav risiko af forsøgslederen.

22. Nyresvigt der kræver hemodialyse eller peritonealdialyse, eller historie for nefrotisk syndrom.

23. Nuværende eller tidligere autoimmun sygdom der kræver behandling, undtagen hypotyreose på stabil substitutionsterapi og type 1 diabetes mellitus.

24. Historie for alkoholisme eller stofmisbrug. 25. Enhver anden alvorlig eller ustabil medicinsk tilstand (andet end ekskluderede maligniteter), psykisk lidelse, eller tilstand der kan kompromittere patientsikkerhed, informeret samtykke, eller compliance med studieforsøgsprocedurer, efter forsøgslederens skøn.

26. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller fertile patienter uvillige til at bruge effektiv prævention.

27. Patienter anset for uegnede til studiet af forsøgslederen.

---