Celecoxib Plus R-CHOP versus R-CHOP bij nieuw gediagnosticeerd gevorderd CD5+ DLBCL

Insluitingscriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 80 jaar, elk geslacht, levensverwachting > 6 maanden.

2. Histopathologisch bevestigd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), CD20-positief en immunohistochemisch CD5-positief.

   Opmerking: Patiënten moeten voor screening een lokaal pathologisch rapport verstrekken of voldoende vers of in paraffine ingebed weefsel om het CD5+ IHC-resultaat te bevestigen.

3. Geen eerdere therapie voor DLBCL, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, lokale radiotherapie voor lymfoom (met uitzondering van palliatieve lokale radiotherapie voor tumorgerelateerde symptomen), of chirurgische behandeling (met uitzondering van tumor-/pathologische biopsie en niet-lymfoomgerichte chirurgische resectie).

4. Ten minste één beoordeelbare of meetbare laesie volgens de Lugano 2014-criteria:

   • Lymfeklierlaesie: langste diameter > 1,5 cm;
   • Extranodale laesie: langste diameter > 1,0 cm.
5. Internationale prognostische index (IPI) score 0-5, stadium III-IV ziekte.
6. ECOG prestatiestatus 0-2.

7. Laboratoriumresultaten moeten voldoen aan de volgende criteria vóór de eerste dosis:

   - Beenmergfunctie: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Leverfunctie: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT of AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN bij leverbetrokkenheid); ALP ≤ 3×ULN bij patiënten zonder botbetrokkenheid;
   • Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5×ULN, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 50 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN tenzij antistolling wordt gebruikt.
8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% bij echocardiografie tijdens screening.
9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór inclusie een negatieve serum- of urinetest op zwangerschap hebben, akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens deelname aan de studie en gedurende ≥ 12 maanden na de laatste dosis.

Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie tijdens deelname aan de studie en gedurende ≥ 3 maanden na de laatste dosis.

10. Begrijpen en vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen.

---

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van primair of secundair centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of CZS-lymfoombetrokkenheid.
2. Huidige of eerdere diagnose van de volgende lymfoomsubtypen: primair CZS DLBCL, primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom, primair effusie DLBCL, dubbel-hit DLBCL met BCL2- en MYC-herschikkingen, B-cellymfoom niet nader geclassificeerd met kenmerken tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom/Burkitt-lymfoom (grijze-zone lymfoom), primair cutaan DLBCL, indolent lymfoom, Burkitt-lymfoom, EBV-positieve mucocutane ulcera, DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking, lymfomatoïde granulomatose, intravasculair grootcellig B-cellymfoom, ALK-positief grootcellig B-cellymfoom, plasmablastisch lymfoom, HHV8-positief DLBCL NOS, primair testiculair lymfoom.
3. Getransformeerd lymfoom afgeleid van andere lymfoomtypen, inclusief folliculair lymfoom, marginale zone B-cellymfoom en chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfoom.
4. Eerdere orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie.

5. Andere maligniteit gediagnosticeerd binnen 5 jaar vóór de eerste dosis of gelijktijdige maligniteit, **behalve**:

   andere maligniteit behandeld met alleen chirurgie en bereikte ziektevrije overleving (DFS) gedurende 5 opeenvolgende jaren; genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaaskanker [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumor dringt lamina propria binnen)].

6. Eerdere behandeling met cytotoxische middelen voor andere ziekten (bijv. reumatoïde artritis) binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, of eerder gebruik van enig anti-CD20-antilichaam.
7. Eerder gebruik van enig monoclonaal antilichaam binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
8. Deelname aan een andere interventionele klinische studie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.

9. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor enige studie-interventie, inclusief:

   • Contra-indicaties voor celecoxib, inclusief overgevoeligheid voor celecoxib (bijv. bekende sulfonamide-allergie, geschiedenis van astma, netelroos of andere allergische reacties veroorzaakt door NSAID's);
   • Actieve peptische ulcus of gastro-intestinale bloeding;
   • Bekende overgevoeligheid voor rituximab of muizenmonoclonale antilichaamproducten;
   • Contra-indicatie voor enig onderdeel van het CHOP-regime, inclusief eerdere anthracyclinetherapie;
   • Diabetische patiënten die prednison in het regime niet kunnen verdragen.

10. Gebruik van glucocorticoiden > 30 mg/dag prednison of equivalent voor indicaties anders dan lymfoomsymptoomcontrole:

    - Als corticosteroïdentherapie ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent wordt gebruikt, moet een stabiele dosis gedurende ten minste 4 weken vóór Cyclus 1 Dag 1 zijn gedocumenteerd;

    - Als urgente glucocorticoidentherapie (tot 100 mg prednison of equivalent gedurende maximaal 7 dagen, Dagen -7 tot -1) nodig is voor lymfoomsymptoomcontrole vóór de eerste dosis, moeten alle tumorbeoordelingen zijn voltooid vóór start van glucocorticoiden.

    Grote chirurgie (exclusief diagnostische procedures) binnen 1 maand vóór randomisatie.

11. Ernstige perifere of centrale zenuwstelselziekte, bijv. geschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie.
12. Eerdere anti-DLBCL-therapie, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie met curatieve intentie (met uitzondering van palliatieve niet-curatieve radiotherapie), of chirurgische behandeling (met uitzondering van biopsie).
13. Bijwerkingen van eerdere therapie niet opgelost tot ≤ CTCAE Graad 1 (met uitzondering van Graad 2 perifere neuropathie, alopecia, hypothyreoïdie gecontroleerd door hormoonvervanging, of type 1-diabetes mellitus goed gecontroleerd met insuline).
14. Toediening van levend verzwakt viraal vaccin binnen 1 maand vóór inclusie.
15. Ongedwongen infectie (d.w.z. klinisch instabiel) die binnen 7 dagen vóór de eerste dosis parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist; profylactisch gebruik is toegestaan.
16. Actieve HBV-infectie of actieve HCV-infectie. Patiënten met gecontroleerde HBV/HCV kunnen op basis van het oordeel van de onderzoeker voorzichtig worden geïncludeerd na effectieve antivirale interventie.
17. HIV-infectie en/of verworven immunodeficiëntiesyndroom.
18. Onvermogen om tabletten in te slikken, malabsorptiesyndroom of enige andere gastro-intestinale ziekte of dysfunctie die de absorptie van het studiegeneesmiddel kan verstoren.

19. Significante cardiovasculaire ziekte, inclusief een van de volgende:

    - Hartfalen ≥ NYHA Klasse II, of LVEF < 50% bij echocardiografie;

    - Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes) of aritmie die continue antiaritmische therapie vereist;

    - Myocardinfarct, ernstige aritmie of instabiele angina binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;

    - Geschiedenis van klinisch significante QTc-verlenging, of QTc-interval > 470 ms (vrouwen) / > 450 ms (mannen) tijdens screening;

    - Andere cardiovasculaire ziekte die door de onderzoeker ongepast wordt geacht;

    • Ongedwongen hypertensie ondanks combinatietherapie met 2 antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg bij ten minste 2 metingen).
20. Longfibrose of interstitiële pneumonie (met uitzondering van radiologische interstitiële veranderingen zonder symptomen of functionele beperking), of geschiedenis van pneumoconiose, stralingspneumonitis, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of ernstige longdysfunctie.
21. Arteriële of veneuze trombotische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, inclusief cerebrovasculair accident (hersenbloeding, herseninfarct, voorbijgaande ischemische aanval), diepe veneuze trombose, longembolie.

Patiënten met intermuskulaire veneuze trombose of infuusportgerelateerde trombose kunnen worden geïncludeerd als door de onderzoeker laag risico wordt geacht.

22. Nierfalen dat hemodialyse of peritoneale dialyse vereist, of geschiedenis van nefrotisch syndroom.

23. Huidige of eerdere auto-immuunziekte die behandeling vereist, met uitzondering van hypothyreoïdie op stabiele vervangingstherapie en type 1-diabetes mellitus.

24. Geschiedenis van alcoholisme of drugsverslaving. 25. Enige andere ernstige of onstabiele medische aandoening (anders dan uitgesloten maligniteiten), psychiatrische stoornis of aandoening die volgens het oordeel van de onderzoeker de patiëntveiligheid, geïnformeerde toestemming of naleving van studievoorwaarden kan in gevaar brengen.

26. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënten, of vruchtbare patiënten die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken.

27. Patiënten die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend voor de studie worden geacht.

---