Celecoxib più R-CHOP vs R-CHOP nel DLBCL CD5+ avanzato di nuova diagnosi

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni, qualsiasi sesso, aspettativa di vita > 6 mesi.

2. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) confermato istopatologicamente, CD20-positivo e CD5-positivo all'immunoistochimica.

   Nota: i pazienti devono fornire un referto patologico locale prima dello screening o tessuto fresco o incluso in paraffina sufficiente per confermare il risultato IHC CD5+.

3. Nessuna terapia precedente per DLBCL, inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia locale per il linfoma (eccetto radioterapia locale palliativa per sintomi correlati al tumore) o trattamento chirurgico (eccetto biopsia tumorale/patologica e resezione chirurgica non diretta al linfoma).

4. Almeno una lesione valutabile o misurabile secondo i criteri di Lugano 2014:

   • Lesione linfonodale: diametro maggiore > 1,5 cm;
   • Lesione extranodale: diametro maggiore > 1,0 cm.
5. Punteggio dell'Indice Prognostico Internazionale (IPI) 0-5, malattia in stadio III-IV.
6. Stato di performance ECOG 0-2.

7. I risultati di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri prima della prima dose:

   - Funzione midollare: WBC ≥ 3×10⁹/L, HGB ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5×10⁹/L, PLT ≥ 80×10⁹/L;

   • Funzione epatica: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT o AST ≤ 2,5×ULN (≤ 5×ULN in caso di coinvolgimento epatico); ALP ≤ 3×ULN in pazienti senza coinvolgimento osseo;
   • Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN, o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 50 mL/min con l'equazione di Cockcroft-Gault;
   • PT, APTT, INR ≤ 1,5×ULN a meno che non si riceva anticoagulazione.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% all'ecocardiografia allo screening.
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento, accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per ≥ 12 mesi dopo l'ultima dose.

I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per ≥ 3 mesi dopo l'ultima dose.

10. Comprendere e fornire volontariamente il consenso informato scritto.

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Criteri di esclusione:

1. Storia di linfoma primario o secondario del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del SNC da linfoma.
2. Diagnosi attuale o precedente dei seguenti sottotipi di linfoma: DLBCL primario del SNC, linfoma a grandi cellule B primario mediastinico (timico), DLBCL primario effusivo, DLBCL a doppio colpo con riarrangiamenti BCL2 e MYC, linfoma a cellule B non classificabile con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico/linfoma di Burkitt (linfoma della zona grigia), DLBCL primario cutaneo, linfoma indolente, linfoma di Burkitt, ulcera mucocutanea EBV-positiva, DLBCL associato a infiammazione cronica, granulomatosi linfomatoide, linfoma a grandi cellule B intravascolare, linfoma a grandi cellule B ALK-positivo, linfoma plasmablastico, DLBCL NOS HHV8-positivo, linfoma primario testicolare.
3. Linfoma trasformato derivato da altri tipi di linfoma, incluso linfoma follicolare, linfoma a cellule B della zona marginale e leucemia linfatica cronica/linfoma a piccole cellule.
4. Trapianto d'organo precedente o trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

5. Altro tumore maligno diagnosticato entro 5 anni prima della prima dose o tumore maligno concomitante, **eccetto**:

   altro tumore maligno trattato solo con chirurgia e che ha raggiunto una sopravvivenza libera da malattia (DFS) per 5 anni consecutivi; carcinoma in situ della cervice guarito, cancro della pelle non melanoma e cancro superficiale della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ), T1 (tumore invade la lamina propria)].

6. Trattamento precedente con agenti citotossici per altre malattie (es. artrite reumatoide) entro 5 anni prima della prima dose, o uso precedente di qualsiasi anticorpo anti-CD20.
7. Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 3 mesi prima della prima dose.
8. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico entro 3 mesi prima della prima dose.

9. Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi intervento dello studio, inclusi:

   • Controindicazioni al celecoxib, inclusa ipersensibilità al celecoxib (es. allergia nota ai sulfamidici, storia di asma, orticaria o altre reazioni allergiche indotte da FANS);
   • Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale;
   • Ipersensibilità nota al rituximab o prodotti di anticorpi monoclonali murini;
   • Controindicazione a qualsiasi componente del regime CHOP, inclusa terapia precedente con antracicline;
   • Pazienti diabetici che non tollerano il prednisone nel regime.

10. Uso di glucocorticoidi > 30 mg/giorno di prednisone o equivalente per indicazioni diverse dal controllo dei sintomi del linfoma:

    - Se si riceve terapia corticosteroidea ≤ 30 mg/giorno di prednisone o equivalente, deve essere documentata una dose stabile per almeno 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1;

    - Se è richiesta terapia glucocorticoidica urgente (fino a 100 mg di prednisone o equivalente per un massimo di 7 giorni, Giorni -7 a -1) per il controllo dei sintomi del linfoma prima della prima dose, tutte le valutazioni tumorali devono essere completate prima dell'inizio della terapia glucocorticoidica.

    Chirurgia maggiore (escluse procedure diagnostiche) entro 1 mese prima della randomizzazione.

11. Malattia grave del sistema nervoso periferico o centrale, es. storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
12. Terapia anti-DLBCL precedente, inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia definitiva con intento curativo (eccetto radioterapia non curativa palliativa) o trattamento chirurgico (eccetto biopsia).
13. Eventi avversi da terapia precedente non risolti a ≤ Grado 1 CTCAE (eccetto neuropatia periferica di grado 2, alopecia, ipotiroidismo controllato da terapia ormonale sostitutiva o diabete mellito di tipo 1 ben controllato con insulina).
14. Somministrazione di vaccino virale vivo attenuato entro 1 mese prima dell'arruolamento.
15. Infezione non controllata (cioè clinicamente instabile) che richiede antibiotici, antivirali o antifungini per via parenterale entro 7 giorni prima della prima dose; l'uso profilattico è consentito.
16. Infezione attiva da HBV o infezione attiva da HCV. Pazienti con HBV/HCV controllati possono essere inclusi con cautela a discrezione dello sperimentatore dopo un intervento antivirale efficace.
17. Infezione da HIV e/o sindrome da immunodeficienza acquisita.
18. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento del farmaco dello studio.

19. Malattia cardiovascolare significativa, inclusa una delle seguenti:

    - Insufficienza cardiaca ≥ Classe II NYHA, o LVEF < 50% all'ecocardiografia;

    - Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) o aritmia che richiede terapia antiaritmica continua;

    - Infarto miocardico, aritmia grave o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose;

    - Storia di prolungamento del QTc clinicamente significativo, o intervallo QTc > 470 ms (femmine) / > 450 ms (maschi) allo screening;

    - Altra malattia cardiovascolare ritenuta inappropriata dallo sperimentatore;

    • Ipertensione non controllata nonostante terapia combinata con 2 agenti antipertensivi (pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg in almeno 2 misurazioni).
20. Fibrosi polmonare o polmonite interstiziale (eccetto cambiamenti interstiziali radiologici senza sintomi o compromissione funzionale), o storia di pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci o grave disfunzione polmonare.
21. Evento trombotico arterioso o venoso entro 6 mesi prima della prima dose, incluso ictus cerebrale (emorragia cerebrale, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda, embolia polmonare.

Pazienti con trombosi venosa intermuse o trombosi correlata al port di infusione possono essere inclusi se ritenuti a basso rischio dallo sperimentatore.

22. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale, o storia di sindrome nefrosica.

23. Malattia autoimmune attuale o precedente che richiede trattamento, eccetto ipotiroidismo in terapia sostitutiva stabile e diabete mellito di tipo 1.

24. Storia di alcolismo o abuso di droghe. 25. Qualsiasi altra condizione medica grave o instabile (diversa dai tumori maligni esclusi), disturbo psichiatrico o condizione che possa compromettere la sicurezza del paziente, il consenso informato o l'aderenza alle procedure dello studio, a giudizio dello sperimentatore.

26. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento, o pazienti fertili non disposti a utilizzare una contraccezione efficace.

27. Pazienti ritenuti non idonei per lo studio dallo sperimentatore.

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