Tafenoquinekombinationer för förbättrad radikal botande effekt av Plasmodium vivax

Bakgrund: Det finns flera antimalariamedel som dödar P. vivax i blodomloppet och botar sjukdomen; emellertid är kännetecknet för P. vivax dess vilande leverstadieparasit (hypnozoit), som kan återaktiveras månader till år efter den första behandlingen, vilket leder till återfall av klinisk sjukdom. Det finns endast två läkemedel som kan rensa hypnozoiter, båda tillhörande 8-aminokinolinklassen (8-AQ): primaquin (PQ) och tafenoquin (TQ). Dessa läkemedels antikroppsmekanismer är inte helt klarlagda men antas verka genom reaktiva syreföreningar som genereras av redoxcykling av metaboliter av PQ eller TQ. I slutet av 2020 rapporterade en klinisk studie i Indonesien (smeknamn INSPECTOR), som testade TQ tillsammans med blodstadieläkemedlet dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), att 79 % av deltagarna upplevde TQ-läkemedelsmisslyckande och fortsatte att ha P. vivax-återfall. Denna återfallsgrad var nästan densamma som hos de deltagare som inte fick TQ (endast DHA-PPQ). Den dramatiskt lägre effekten var oväntad, mekanismerna bakom dessa misslyckanden är okända, och med TQ som ett av endast två tillgängliga läkemedel för att fullständigt behandla P. vivax-infektioner, understryker detta behovet av att undersöka orsakerna och hitta potentiella lösningar. Den bästa metoden för att utvärdera läkemedelseffektivitet och mekanismerna bakom behandlingsmisslyckanden är genom en klinisk studie. Ett Clinical Trial Award-projekt som finansieras av Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) kommer att genomföra en klinisk studie av tafenoquin hos vuxna som är infekterade med P. vivax och bor i Thailand, och passar CDMRP:s strategiska mål att utveckla och testa mer effektiva och kortare behandlingsregimer, inklusive sådana som adresserar behandlingsresistens. Denna studie stöds av USA:s försvarsdepartement.

Studieobjektiv: Det primära målet är att jämföra frekvensen av terapeutisk effektivitet av dihydroartemisinin-piperaquin eller artemether-lumefantrin med tafenoquin mot klorokin plus tafenoquin för att förhindra återkomst av Plasmodium vivax under en 6-månadersperiod hos vuxna individer med okomplicerad P. vivax-infektion.

Studiedesign: Denna kliniska studie designar en fyraarmad, randomiserad, öppen klinisk effektstudie av vuxna med akut, okomplicerad monoinfektion med P. vivax. Vid inkludering kommer deltagarna att randomiseras i förhållandet 1:1:1:1.

• Arm 1: TQ 300 mg en gång + Klorokin (CQ), viktbaserad dosering (enligt thailändska nationella behandlingsriktlinjer), under 3-dagarskursen.
• Arm 2: TQ 300 mg en gång + Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), viktbaserad dosering (enligt thailändska nationella behandlingsriktlinjer), under 3-dagarskursen.
• Arm 3: TQ 300 mg en gång + Artemether-Lumefantrin (AL), viktbaserad dosering två gånger dagligen under 3-dagarskursen.
• Arm 4: DHA-PPQ viktbaserad dosering (enligt thailändska nationella behandlingsriktlinjer), under 3-dagarskursen. Sedan pausas behandlingen en dag och tafenoquin 300 mg ges på den 4:e dagen.

Alla studie deltagare med P. vivax-infektion som uppfyller inklusions-/exklusionskriterier kommer att inkluderas, behandlas och övervakas för återfall under 6 månader för att bestämma effektivitetsgraden för de fyra grupperna. Efter 7 dagars inläggning kommer alla deltagare att ha följduppsökningar på dag 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 och 180. Arm 4:s schema kommer att skilja sig något beroende på blod- och urininsamlingsschema.

Studiepopulation: Vuxna individer, 18 år eller äldre, man eller icke-gravid/icke-amnande kvinna som gått med på att inte vara gravid, som har diagnostiserats med okomplicerad P. vivax-monoinfektion.

Antal deltagare: Upp till 300 volontärer kommer att screenas för att uppnå målet om 200 deltagare (50 i varje arm) för att uppfylla det primära målet och effektivitetsändpunkten vid 180 dagar.

Studieplats: Kliniska studieaktiviteter kommer att äga rum i Tha Song Yang-distriktet, Tak-provinsen, i västra Thailand, längs den thailändsk-myanmariska gränsen. En annan plats, Sop Moei-distriktet, Mae Hong Son-provinsen, kan läggas till om inkludering bedöms vara otillräcklig för att nå målet om 200 inkluderade fall inom sponsorns specificerade tidsram.

Tidsram: Den kliniska studien förväntas pågå i cirka 5 år för att inkludera och slutföra studieprocedurer för alla deltagare. Prov- och dataanalys skulle fortfarande utföras efter avslutad klinisk studie.