Tafenoquine-kombinasjoner for forbedret radikal kur-effektivitet av Plasmodium Vivax

Bakgrunn: Det finnes flere antimalariamidler for å drepe P. vivax i blodbanen og kurere sykdommen; imidlertid er kjennetegnet ved P. vivax dens dvaleform i leverstadiet (hypnozoitt), som kan reaktiveres måneder til år etter den første behandlingen, noe som resulterer i tilbakefall av klinisk sykdom. Det er bare to legemidler som kan fjerne hypnozoitter, begge av 8-aminoquinolin (8-AQ)-klassen: primaquin (PQ) og tafenoquin (TQ). De anti-hypnozoitt mekanismene for disse legemidlene er ikke helt klare, men antas å virke gjennom reaktive oksygenarter generert ved redoks-syklus av metabolittene til PQ eller TQ. I slutten av 2020 rapporterte en klinisk studie i Indonesia (kallenavn INSPECTOR), som testet TQ pluss blodstadielegemidlet dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), at 79 % av deltakerne opplevde TQ-legemiddelsvikt og fortsatte å ha P. vivax-tilbakefall. Denne tilbakefallsraten var nesten den samme som for de deltakerne som ikke fikk TQ (kun DHA-PPQ). Den dramatisk lavere effekten var uventet, mekanismene bak disse sviktene er ukjente, og med TQ som ett av de kun to tilgjengelige legemidlene for full behandling av P. vivax-infeksjoner, understreker dette behovet for å undersøke årsakene og finne potensielle løsninger. Den beste metoden for å evaluere legemiddeleffekt og mekanismene bak behandlingssvikt er gjennom en klinisk studie. Et Kongress-dirigert medisinsk forskningsprogram (CDMRP)-finansiert Clinical Trial Award-prosjekt vil gjennomføre en klinisk studie av tafenoquin hos voksne infisert med P. vivax som bor i Thailand og passer med CDMRPs strategiske mål om å utvikle og teste mer effektive og kortere behandlingsregimer, inkludert de som adresserer behandlingsresistens. Denne studien støttes av U.S. DoD.

Studiemål: Det primære målet er å sammenligne ratene for terapeutisk effekt av dihydroartemisinin-piperaquin eller artemether-lumefantrin med tafenoquin mot kloroquin pluss tafenoquin i å forebygge tilbakefall av Plasmodium vivax over en 6-måneders periode hos voksne deltakere med ukomplisert P. vivax-infeksjon.

Studiedesign: Denne kliniske studien designer en firearms, randomisert, åpen-merket klinisk effektstudie av voksne med akutt, ukomplisert mono-infeksjon med P. vivax. Ved inkludering vil deltakerne randomiseres med forholdet 1:1:1:1.

• Arm 1: TQ 300 mg en gang + Kloroquin (CQ), vektbasert dosering (etter thailandske nasjonale behandlingsretningslinjer), for 3-dagers kurs.
• Arm 2: TQ 300 mg en gang + Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), vektbasert dosering (etter thailandske nasjonale behandlingsretningslinjer), for 3-dagers kurs.
• Arm 3: TQ 300 mg en gang + Artemether-Lumefantrin (AL), vektbasert dosering to ganger daglig for 3-dagers kurs.
• Arm 4: DHA-PPQ vektbasert dosering (etter thailandske nasjonale behandlingsretningslinjer), for 3-dagers kurs. Deretter pause i behandlingen i én dag og tafenoquin 300 mg vil gis på 4. dag.

Alle studiedeltakere med P. vivax-infeksjon som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier vil bli inkludert, behandlet og overvåket for tilbakefall over 6 måneder for å bestemme effektivitetsraten for de fire gruppene. Etter 7 dager innlagt vil alle deltakere ha polikliniske oppfølgingsbesøk på dag 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 og 180. Arm 4s timeplan vil være litt annerledes avhengig av blod- og urininnsamlingsplanen.

Studiepopulasjon: Voksne deltakere, 18 år eller eldre, menn eller ikke-gravide/ikke-amnende kvinner som har samtykket til ikke å være gravide, som er diagnostisert med ukomplisert P. vivax mono-infeksjon.

Antall deltakere: Opptil 300 frivillige vil bli skjermet for å nå målet om inkludering av 200 deltakere (50 i hver arm) for å nå det primære målet og endepunktet for effekt ved 180 dager.

Studiested: Kliniske studieaktiviteter vil finne sted i Tha Song Yang-distriktet, Tak-provinsen, i vestlige Thailand, langs den thailandsk-myanmarske grensen. Et annet sted, Sop Moei-distriktet, Mae Hong Son-provinsen, kan bli lagt til hvis inkludering anses som utilstrekkelig for å nå målet om 200 inkluderte tilfeller innen sponsor spesifiserte tidsramme.

Tidsplan: Den kliniske studien selv forventes å vare i omtrent 5 år for å inkludere og fullføre studierutiner for alle deltakere. Prøve- og dataanalyse vil fortsatt bli utført etter avslutning av den kliniske studien.