Combinaisons de tafénoquine pour améliorer l'efficacité du traitement radical de Plasmodium vivax

Contexte : Plusieurs antipaludiques permettent d'éliminer P. vivax dans la circulation sanguine et de guérir la maladie ; cependant, la caractéristique de P. vivax est son parasite dormant au stade hépatique (hypnozoïte), qui peut se réactiver des mois à des années après le traitement initial, entraînant des rechutes de la maladie clinique. Seuls deux médicaments peuvent éliminer les hypnozoïtes, tous deux de la classe des 8-aminoquinoléines (8-AQ) : la primaquine (PQ) et la tafénoquine (TQ). Le(s) mécanisme(s) d'action anti-hypnozoïte de ces médicaments ne sont pas entièrement clairs, mais ils agissent probablement par des espèces réactives de l'oxygène générées par le cycle redox des métabolites de la PQ ou de la TQ. Fin 2020, un essai clinique en Indonésie (surnommé INSPECTOR), testant la TQ plus le médicament agissant sur la phase sanguine, la dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PPQ), a rapporté que 79 % des participants ont subi un échec du traitement à la TQ et ont continué à avoir des rechutes de P. vivax. Ce taux de rechute était presque identique à celui des participants qui n'avaient pas reçu de TQ (seulement de la DHA-PPQ). L'efficacité considérablement plus faible était inattendue, les mécanismes sous-jacents à ces échecs sont inconnus, et la TQ étant l'un des deux seuls médicaments disponibles pour traiter complètement les infections à P. vivax, cela souligne la nécessité d'étudier les causes et de trouver des solutions potentielles. La meilleure méthode pour évaluer l'efficacité des médicaments et les mécanismes sous-jacents aux échecs thérapeutiques est un essai clinique. Un projet de subvention d'essai clinique financé par le Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) mènera un essai clinique de la tafénoquine chez des adultes infectés par P. vivax vivant en Thaïlande, et correspond à l'objectif stratégique du CDMRP de développer et tester des schémas thérapeutiques plus efficaces et plus courts, y compris ceux qui traitent la résistance aux traitements. Cette étude est soutenue par le département de la Défense des États-Unis.

Objectif de l'étude : L'objectif principal est de comparer les taux d'efficacité thérapeutique de la dihydroartémisinine-pipéraquine ou de l'artéméther-luméfantrine avec la tafénoquine à ceux de la chloroquine plus tafénoquine dans la prévention de la récurrence de Plasmodium vivax sur une période de 6 mois chez des sujets adultes présentant une infection non compliquée à P. vivax.

Conception de l'étude : Cette étude clinique conçoit un essai d'efficacité clinique à quatre bras, randomisé et ouvert, chez des adultes présentant une mono-infection aiguë non compliquée à P. vivax. Lors de l'inclusion, les participants seront randomisés avec un ratio 1:1:1:1.

• Bras 1 : TQ 300 mg une fois + Chloroquine (CQ), dosage basé sur le poids (suivant les directives nationales de traitement thaïlandaises), pour le traitement de 3 jours.
• Bras 2 : TQ 300 mg une fois + Dihydroartémisinine-pipéraquine (DHA-PPQ), dosage basé sur le poids (suivant les directives nationales de traitement thaïlandaises), pour le traitement de 3 jours.
• Bras 3 : TQ 300 mg une fois + Artéméther-Luméfantrine (AL), dosage basé sur le poids deux fois par jour pour le traitement de 3 jours.
• Bras 4 : DHA-PPQ dosage basé sur le poids (suivant les directives nationales de traitement thaïlandaises), pour le traitement de 3 jours. Puis interruption du traitement pendant un jour et la tafénoquine 300 mg sera administrée le 4e jour.

Tous les participants à l'étude présentant une infection à P. vivax répondant aux critères d'inclusion/exclusion seront inclus, traités et surveillés pour la récurrence sur 6 mois pour déterminer le taux d'efficacité des quatre groupes. Après 7 jours d'hospitalisation, tous les participants auront des visites de suivi en clinique externe aux jours 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 et 180. L'horaire du bras 4 sera légèrement différent en fonction du calendrier de prélèvement sanguin et urinaire.

Population de l'étude : Sujets adultes, âgés de 18 ans ou plus, hommes ou femmes non enceintes/non allaitantes ayant accepté de ne pas être enceintes, diagnostiqués avec une mono-infection non compliquée à P. vivax.

Nombre de sujets : Jusqu'à 300 volontaires seront sélectionnés pour atteindre l'objectif d'inclusion de 200 participants (50 dans chaque bras) afin de répondre à l'objectif principal et au critère d'évaluation de l'efficacité à 180 jours.

Lieu de l'étude : Les activités de l'étude clinique se dérouleront dans le district de Tha Song Yang, province de Tak, dans l'ouest de la Thaïlande, le long de la frontière thaïlando-birmane. Un autre site, le district de Sop Moei, province de Mae Hong Son, pourrait être ajouté si le recrutement est jugé insuffisant pour atteindre l'objectif de 200 cas inclus dans le délai spécifié par le promoteur.

Calendrier : L'étude clinique elle-même devrait durer environ 5 ans pour inclure et terminer les procédures d'étude pour tous les sujets. L'analyse des échantillons et des données serait encore réalisée après la clôture de l'étude clinique.