Tafenoquine-kombinationer til forbedret radikal kur effektivitet af Plasmodium Vivax

Baggrund: Der er flere antimalariamidler til at dræbe P. vivax i blodbanen og behandle sygdommen; imidlertid er kendetegnet ved P. vivax dens hviletilstand i leverstadiet (hypnozoit), som kan genaktiveres måneder til år efter den indledende behandling, hvilket resulterer i tilbagefald af klinisk sygdom. Der er kun to lægemidler, der kan fjerne hypnozoitter, begge af 8-aminoquinolin (8-AQ)-klassen: primaquin (PQ) og tafenoquin (TQ). De anti-hypnozoit mekanismer for disse lægemidlers virkning er ikke helt klare, men formodentlig virker de ved reaktive oxygenarter genereret af redox-cyklering af metabolitter af PQ eller TQ. I slutningen af 2020 rapporterede en klinisk undersøgelse i Indonesien (kaldet INSPECTOR), der testede TQ plus blodstadielægemidlet dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), at 79% af deltagerne oplevede TQ-lægemiddelsvigt og fortsat havde P. vivax-tilbagefald. Denne tilbagefaldsrate var næsten den samme som for de deltagere, der ikke modtog TQ (kun DHA-PPQ). Den dramatisk lavere effekt var uventet, mekanismerne bag disse svigt er ukendte, og med TQ som et af kun to tilgængelige lægemidler til fuld behandling af P. vivax-infektioner, understreger det behovet for at undersøge årsagerne og finde potentielle løsninger. Den bedste metode til at evaluere lægemiddeleffektivitet og mekanismerne bag behandlingssvigt er gennem en klinisk undersøgelse. Et Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP)-finansieret Clinical Trial Award-projekt vil gennemføre en klinisk undersøgelse af tafenoquin hos voksne inficeret med P. vivax, der bor i Thailand, og passer til CDMRP's strategiske mål om at udvikle og teste mere effektive og kortere behandlingsregimer, inklusive dem, der adresserer behandlingsresistens. Denne undersøgelse støttes af det amerikanske forsvarsministerium.

Undersøgelsens formål: Det primære formål er at sammenligne raterne for terapeutisk effektivitet af dihydroartemisinin-piperaquin eller artemether-lumefantrin med tafenoquin til chloroquin plus tafenoquin i forebyggelse af tilbagefald af Plasmodium vivax over en 6-måneders periode hos voksne med ukompliceret P. vivax-infektion.

Undersøgelsesdesign: Denne kliniske undersøgelse designer en firearmet, randomiseret, åben-label klinisk effektivitetsundersøgelse af voksne med akut, ukompliceret monoinfektion med P. vivax. Ved tilmelding vil deltagerne blive randomiseret i forholdet 1:1:1:1.

• Arm 1: TQ 300 mg en gang + Chloroquin (CQ), vægtbaseret dosering (efter thailandske nationale behandlingsretningslinjer), for 3-dages kursus.
• Arm 2: TQ 300 mg en gang + Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), vægtbaseret dosering (efter thailandske nationale behandlingsretningslinjer), for 3-dages kursus.
• Arm 3: TQ 300 mg en gang + Artemether-Lumefantrin (AL), vægtbaseret dosering to gange dagligt for 3-dages kursus.
• Arm 4: DHA-PPQ vægtbaseret dosering (efter thailandske nationale behandlingsretningslinjer), for 3-dages kursus. Derefter pauseres behandlingen i en dag, og tafenoquin 300 mg gives på 4. dag.

Alle undersøgelsesdeltagere med P. vivax-infektion, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive indskrevet, behandlet og overvåget for tilbagefald over 6 måneder for at bestemme effektivitetsraten for de fire grupper. Efter 7 dages indlæggelse vil alle deltagere have ambulante klinikopfølgningsbesøg på dag 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 og 180. Arm 4's tidsplan vil være lidt forskellig afhængigt af blod- og urinindsamlingsplanen.

Undersøgelsespopulation: Voksne deltagere, 18 år eller ældre, mand eller ikke-gravid/ikke-ammer kvinde, der har indvilliget i ikke at være gravid, som er diagnosticeret med ukompliceret P. vivax monoinfektion.

Antal deltagere: Op til 300 frivillige vil blive screenet for at opnå målet om 200 deltagere (50 i hver arm) for at opfylde det primære formål og effektivitetsendepunktet ved 180 dage.

Undersøgelsessted: Kliniske undersøgelsesaktiviteter vil finde sted i Tha Song Yang-distriktet, Tak-provinsen, i det vestlige Thailand, langs den thailandsk-myanmarske grænse. Et andet sted, Sop Moei-distriktet, Mae Hong Son-provinsen, kan tilføjes, hvis tilmeldingen vurderes utilstrækkelig til at opnå målet om 200 indskrevne tilfælde inden for sponsor's specificerede tidsramme.

Tidsplan: Den kliniske undersøgelse forventes at køre i cirka 5 år for at indskrive og gennemføre undersøgelsesprocedurer for alle deltagere. Prøve- og dataanalyse vil stadig blive udført efter afslutning af den kliniske undersøgelse.