Combinações de Tafenoquina para Melhorar a Eficácia da Cura Radical do Plasmodium Vivax

Contexto: Existem vários anti-maláricos para eliminar o P. vivax na corrente sanguínea e resolver a doença; no entanto, a característica distintiva do P. vivax é o seu parasita dormente na fase hepática (hipnozoíto), que pode reativar-se meses a anos após o tratamento inicial, resultando em recidivas da doença clínica. Existem apenas dois fármacos que podem eliminar hipnozoítos, ambos da classe das 8-aminoquinolinas (8-AQ): primaquina (PQ) e tafenoquina (TQ). O(s) mecanismo(s) de ação anti-hipnozoítico destes fármacos não são totalmente claros, mas presumivelmente atuam através de espécies reativas de oxigénio geradas pelo ciclo redox dos metabolitos da PQ ou TQ. No final de 2020, um ensaio clínico na Indonésia (apelidado INSPECTOR), testando TQ mais o fármaco da fase sanguínea, dihidroartemisinina-piperaquina (DHA-PPQ), reportou que 79% dos participantes experienciaram falha terapêutica com TQ, continuando a ter recidivas de P. vivax. Esta taxa de recidiva foi quase a mesma que a dos participantes que não receberam TQ (apenas DHA-PPQ). A eficácia dramaticamente mais baixa foi inesperada, os mecanismos por detrás destas falhas são desconhecidos, e com a TQ sendo um dos únicos dois medicamentos disponíveis para tratar completamente infeções por P. vivax, sublinha a necessidade de investigar as causas e encontrar soluções potenciais. O melhor método para avaliar a eficácia do fármaco e os mecanismos subjacentes às falhas de tratamento é através de um ensaio clínico. Um projeto de Bolsa de Ensaio Clínico financiado pelo Programa de Investigação Médica Dirigido pelo Congresso (CDMRP) irá realizar um ensaio clínico de tafenoquina em adultos infetados com P. vivax residentes na Tailândia e enquadra-se no Objetivo Estratégico do CDMRP de desenvolver e testar regimes de tratamento mais eficazes e mais curtos, incluindo aqueles que abordam a resistência ao tratamento. Este estudo é apoiado pelo Departamento de Defesa dos EUA.

Objetivo do estudo: O objetivo primário é comparar as taxas de eficácia terapêutica de dihidroartemisinina-piperaquina ou artemeter-lumefantrina com tafenoquina em relação a cloroquina mais tafenoquina na prevenção da recorrência de Plasmodium vivax durante um período de 6 meses em sujeitos adultos com infeção não complicada por P. vivax.

Desenho do estudo: Este estudo clínico desenha um ensaio de eficácia clínica de quatro braços, randomizado, de etiqueta aberta, em adultos com infeção aguda, não complicada e monoinfecção por P. vivax. Na inscrição, os participantes serão randomizados numa proporção 1:1:1:1.

• Braço 1: TQ 300 mg uma vez + Cloroquina (CQ), dose baseada no peso (seguindo as diretrizes nacionais de tratamento tailandesas), durante o curso de 3 dias.
• Braço 2: TQ 300 mg uma vez + Dihidroartemisinina-piperaquina (DHA-PPQ), dose baseada no peso (seguindo as diretrizes nacionais de tratamento tailandesas), durante o curso de 3 dias.
• Braço 3: TQ 300 mg uma vez + Artemeter-Lumefantrina (AL), dose baseada no peso duas vezes ao dia durante o curso de 3 dias.
• Braço 4: DHA-PPQ dose baseada no peso (seguindo as diretrizes nacionais de tratamento tailandesas), durante o curso de 3 dias. Depois pausa o tratamento por um dia e tafenoquina 300 mg será administrada no 4.º dia.

Todos os participantes do estudo com infeção por P. vivax que cumpram os critérios de inclusão/exclusão serão inscritos, tratados e monitorizados para recorrência durante 6 meses para determinar a taxa de eficácia dos quatro grupos. Após 7 dias de internamento, todos os participantes terão visitas de seguimento na clínica ambulatória no Dia 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 e 180. O calendário do Braço 4 será ligeiramente diferente, dependendo do calendário de colheita de sangue e urina.

População do estudo: Sujeitos adultos, com 18 anos ou mais, do sexo masculino ou do sexo feminino não grávida/não lactante que concordou em não engravidar, que são diagnosticados com monoinfecção não complicada por P. vivax.

Número de sujeitos: Até 300 voluntários serão rastreados para atingir o objetivo de inscrição de 200 participantes (50 em cada braço) para cumprir o objetivo primário e o endpoint de eficácia aos 180 dias.

Localização do estudo: As atividades do estudo clínico terão lugar no distrito de Tha Song Yang, província de Tak, no oeste da Tailândia, ao longo da fronteira tailandesa-mianmarense. Outro local, o distrito de Sop Moei, província de Mae Hong Son, pode ser adicionado se a inscrição for considerada insuficiente para atingir o objetivo de 200 casos inscritos dentro do cronograma especificado pelo patrocinador.

Cronograma: Espera-se que o estudo clínico em si decorra durante aproximadamente 5 anos para inscrever e completar os procedimentos do estudo para todos os sujeitos. A análise de amostras e dados ainda será conduzida após o encerramento do estudo clínico.