Tafenoquiinin yhdistelmät Plasmodium vivaxin parantuneen radikaalihoidon tehon saavuttamiseksi

Tausta: On useita malarialääkkeitä, jotka tuhoavat P. vivax -loisen verenkierrossa ja parantavat sairauden; kuitenkin P. vivax -loisen tunnusmerkki on sen leposoluvaiheen maksassa oleva loinen (hypnozoiitti), joka voi aktivoitua uudelleen kuukausia tai jopa vuosia alkuperäisen hoidon jälkeen, johtaen kliinisen taudin uusiutumiseen. On vain kahta lääkettä, jotka voivat poistaa hypnozoiitit, molemmat 8-aminoquinoliini (8-AQ) -luokkaa: primaquiini (PQ) ja tafenoquiini (TQ). Näiden lääkkeiden hypnozoiitteja vastaan toimivan mekanismin toimintaperiaate ei ole täysin selvä, mutta oletettavasti ne toimivat reaktioherkkien happiyhdisteiden avulla, jotka syntyvät PQ:n tai TQ:n metaboliittien redoksikierron seurauksena. Vuoden 2020 lopussa Indonesiassa suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa (lempinimeltään INSPECTOR), jossa testattiin TQ:ta yhdessä verenvaiheen lääkkeen, dihydroartemisiniini-piperakviinin (DHA-PPQ), kanssa, raportoitiin, että 79 % osallistujista koki TQ-lääkehäiriön, mikä johti edelleen P. vivax -loisen uusiutumiseen. Tämä uusiutumisprosentti oli lähes sama kuin niillä osallistujilla, jotka eivät saaneet TQ:ta (vain DHA-PPQ). Dramaattisesti alhaisempi teho oli odottamaton, näiden epäonnistumisten taustalla olevat mekanismit tuntemattomat, ja koska TQ on yksi ainoista kahdesta saatavilla olevasta lääkkeestä, jolla P. vivax -infektiot voidaan täysin hoitaa, korostaa tarpeen tutkia syitä ja löytää mahdollisia ratkaisuja. Paras tapa arvioida lääkkeen tehoa ja hoidon epäonnistumisten taustalla olevia mekanismeja on kliinisen tutkimuksen kautta. Kongressin ohjaaman lääketieteellisen tutkimusohjelman (CDMRP) rahoittama kliinisen tutkimuksen palkintoprojekti suorittaa tafenoquiinin kliinisen tutkimuksen aikuisilla, joilla on P. vivax -infektio ja jotka asuvat Thaimaassa, ja se sopii CDMRP:n strategiseen tavoitteeseen kehittää ja testata tehokkaampia ja lyhyempiä hoitokäytäntöjä, mukaan lukien sellaisia, jotka käsittelevät lääkeresistenssiä. Tätä tutkimusta tukee Yhdysvaltain puolustusministeriö (U.S. DoD).

Tutkimuksen tavoite: Päätavoitteena on verrata dihydroartemisiniini-piperakviinin tai artemeteeri-lumefantriinin yhdistelmän tafenoquiinin kanssa klorokiinin ja tafenoquiinin yhdistelmän tehoa estämään Plasmodium vivax -loisen uusiutumista 6 kuukauden ajanjakson aikana aikuisilla koehenkilöillä, joilla on yksinkertainen P. vivax -infektio.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä kliininen tutkimus suunnittelee neljän ryhmän satunnaistetun, avoimen kliinisen tehokkuustutkimuksen aikuisille, joilla on akuutti, yksinkertainen P. vivax -monoinfektio. Rekisteröityessään osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1:1:1.

• Ryhmä 1: TQ 300 mg kerran + Klorokiini (CQ), painoon perustuva annostelu (noudattaen Thaimaan kansallisia hoitosuosituksia), 3 päivän hoitokurssin aikana.
• Ryhmä 2: TQ 300 mg kerran + Dihydroartemisiniini-piperakviini (DHA-PPQ), painoon perustuva annostelu (noudattaen Thaimaan kansallisia hoitosuosituksia), 3 päivän hoitokurssin aikana.
• Ryhmä 3: TQ 300 mg kerran + Artemeteeri-Lumefantriini (AL), painoon perustuva annostelu kahdesti päivässä 3 päivän hoitokurssin aikana.
• Ryhmä 4: DHA-PPQ painoon perustuva annostelu (noudattaen Thaimaan kansallisia hoitosuosituksia), 3 päivän hoitokurssin aikana. Sitten hoito keskeytetään yhdeksi päiväksi ja tafenoquiinia 300 mg annetaan 4. päivänä.

Kaikki P. vivax -infektion saaneet tutkimukseen osallistujat, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, rekisteröidään, hoidetaan ja seurataan uusiutumisen varalta 6 kuukauden ajan määrittämään neljän ryhmän tehokkuusprosentti. 7 päivän sairaalahoidon jälkeen kaikilla osallistujilla on poliklinikan seurantakäynnit päivinä 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 ja 180. Ryhmän 4 aikataulu poikkeaa hieman veri- ja virtsanäytteenkeruuaikataulun mukaan.

Tutkimuspopulaatio: Aikuiset koehenkilöt, 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat, miehet tai ei-raskaana olevat/ei-imettävät naiset, jotka ovat suostuneet olemaan raskaana, ja joilla on diagnosoitu yksinkertainen P. vivax -monoinfektio.

Koehenkilöiden määrä: Jopa 300 vapaaehtoista seulotaan tavoitteena olevan 200 osallistujan (50 kussakin ryhmässä) saavuttamiseksi, jotta päätavoite ja tehokkuuden päätepiste 180 päivässä saavutetaan.

Tutkimuksen sijainti: Kliiniset tutkimustoimet tapahtuvat Tha Song Yangin piirikunnassa, Takin maakunnassa, Länsi-Thaimaassa, Thaimaan ja Myanmarin rajalla. Toinen sijainti, Sop Moein piirikunta, Mae Hong Sonin maakunnassa, voidaan lisätä, jos rekisteröityminen katsotaan riittämättömäksi saavuttamaan 200 rekisteröidyn tapauksen tavoite rahoittajan määrittelemässä aikataulussa.

Aikataulu: Kliinisen tutkimuksen odotetaan kestävän noin 5 vuotta kaikkien koehenkilöiden rekisteröimiseksi ja tutkimusmenettelyiden suorittamiseksi. Näytteiden ja tietojen analysointi suoritetaan edelleen kliinisen tutkimuksen päätyttyä.