Combinazioni di Tafenochina per una Migliore Efficacia della Cura Radicale del Plasmodium Vivax

Contesto: Esistono diversi farmaci antimalarici per eliminare il P. vivax nel flusso sanguigno e risolvere la malattia; tuttavia, il tratto distintivo del P. vivax è il suo parassita dormiente nello stadio epatico (ipnozoita), che può riattivarsi da mesi ad anni dopo il trattamento iniziale, causando recidive della malattia clinica. Solo due farmaci possono eliminare gli ipnozoiti, entrambi appartenenti alla classe degli 8-aminochinolina (8-AQ): la primaquina (PQ) e la tafenochina (TQ). Il/i meccanismo/i d'azione anti-ipnozoita di questi farmaci non sono del tutto chiari, ma presumibilmente agiscono attraverso le specie reattive dell'ossigeno generate dal ciclo redox dei metaboliti della PQ o della TQ. Alla fine del 2020, uno studio clinico in Indonesia (soprannominato INSPECTOR), che testava la TQ insieme al farmaco per lo stadio ematico, diidroartemisinina-piperachina (DHA-PPQ), ha riportato che il 79% dei partecipanti ha sperimentato un fallimento del farmaco TQ, continuando ad avere recidive di P. vivax. Questo tasso di recidiva era quasi identico a quello dei partecipanti che non avevano ricevuto TQ (solo DHA-PPQ). L'efficacia drammaticamente inferiore era inattesa, i meccanismi alla base di questi fallimenti sono sconosciuti e, considerando che la TQ è uno dei soli due farmaci disponibili per trattare completamente le infezioni da P. vivax, sottolinea la necessità di indagare le cause e trovare potenziali soluzioni. Il metodo migliore per valutare l'efficacia del farmaco e i meccanismi alla base dei fallimenti terapeutici è attraverso uno studio clinico. Un progetto di Clinical Trial Award finanziato dal Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) condurrà uno studio clinico sulla tafenochina in adulti infetti da P. vivax che vivono in Thailandia e si allinea con l'Obiettivo Strategico del CDMRP di sviluppare e testare regimi terapeutici più efficaci e più brevi, inclusi quelli che affrontano la resistenza al trattamento. Questo studio è supportato dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti (U.S. DoD).

Obiettivo dello studio: L'obiettivo primario è confrontare i tassi di efficacia terapeutica della diidroartemisinina-piperachina o dell'artemetere-lumefantrina con tafenochina rispetto alla clorochina più tafenochina nella prevenzione della recidiva del Plasmodium vivax in un periodo di 6 mesi in soggetti adulti con infezione non complicata da P. vivax.

Design dello studio: Questo studio clinico progetta uno studio di efficacia clinica randomizzato, in aperto, a quattro bracci, su adulti con infezione acuta, non complicata, mono-infezione da P. vivax. Al momento dell'arruolamento, i partecipanti saranno randomizzati con un rapporto 1:1:1:1.

• Braccio 1: TQ 300 mg una volta + Clorochina (CQ), dosaggio basato sul peso (seguendo le linee guida nazionali di trattamento thailandesi), per il ciclo di 3 giorni.
• Braccio 2: TQ 300 mg una volta + Diidroartemisinina-piperachina (DHA-PPQ), dosaggio basato sul peso (seguendo le linee guida nazionali di trattamento thailandesi), per il ciclo di 3 giorni.
• Braccio 3: TQ 300 mg una volta + Artemetere-Lumefantrina (AL), dosaggio basato sul peso due volte al giorno per il ciclo di 3 giorni.
• Braccio 4: DHA-PPQ dosaggio basato sul peso (seguendo le linee guida nazionali di trattamento thailandesi), per il ciclo di 3 giorni. Quindi, pausa del trattamento per un giorno e tafenochina 300 mg sarà somministrata il 4° giorno.

Tutti i partecipanti allo studio con infezione da P. vivax che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno arruolati, trattati e monitorati per le recidive per 6 mesi per determinare il tasso di efficacia dei quattro gruppi. Dopo 7 giorni di degenza, tutti i partecipanti avranno visite di follow-up ambulatoriali al Giorno 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 e 180. Il programma del Braccio 4 sarà leggermente diverso a seconda del programma di raccolta di sangue e urine.

Popolazione dello studio: Soggetti adulti, di età pari o superiore a 18 anni, maschi o femmine non gravide/non in allattamento che hanno acconsentito a non essere gravide, a cui è stata diagnosticata un'infezione non complicata, mono-infezione da P. vivax.

Numero di soggetti: Fino a 300 volontari saranno sottoposti a screening per raggiungere l'obiettivo di arruolamento di 200 partecipanti (50 per ogni braccio) per soddisfare l'obiettivo primario e l'endpoint di efficacia a 180 giorni.

Sede dello studio: Le attività dello studio clinico si svolgeranno nel distretto di Tha Song Yang, provincia di Tak, nella Thailandia occidentale, lungo il confine thailandese-myanmaro. Un altro sito, il distretto di Sop Moei, provincia di Mae Hong Son, potrebbe essere aggiunto se l'arruolamento fosse ritenuto insufficiente per raggiungere l'obiettivo di 200 casi arruolati entro la tempistica specificata dallo sponsor.

Tempistica: Lo studio clinico stesso dovrebbe durare circa 5 anni per arruolare e completare le procedure di studio per tutti i soggetti. L'analisi dei campioni e dei dati verrà comunque condotta dopo la chiusura dello studio clinico.