Kombinace Tafenoquin pro Zvýšenou Účinnost Radikální Léčby Plasmodium Vivax

Pozadí: Existuje několik antimalarik, které zabíjejí P. vivax v krevním řečišti a léčí onemocnění; nicméně charakteristickým rysem P. vivax je jeho spící parazit v jaterním stadiu (hypnozoit), který se může reaktivovat měsíce až roky po počáteční léčbě, což vede k relapsům klinického onemocnění. Existují pouze dvě léčiva, která mohou eliminovat hypnozoity, obě patří do třídy 8-aminochinolinu (8-AQ): primaquin (PQ) a tafenoquin (TQ). Mechanismus(y) účinku těchto léků proti hypnozoitům nejsou zcela jasné, ale pravděpodobně působí prostřednictvím reaktivních forem kyslíku generovaných redoxním cyklem metabolitů PQ nebo TQ. Koncem roku 2020 klinická studie v Indonésii (přezdívaná INSPECTOR), testující TQ spolu s lékem proti krevnímu stadiu, dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), uvedla, že 79 % účastníků zažilo selhání léčby TQ a nadále mělo relapsy P. vivax. Tato míra relapsu byla téměř stejná jako u těch účastníků, kteří nedostali TQ (pouze DHA-PPQ). Dramaticky nižší účinnost byla neočekávaná, mechanismy za těmito selháními jsou neznámé a protože TQ je jedním ze dvou dostupných léků k úplné léčbě infekcí P. vivax, zdůrazňuje to potřebu prozkoumat příčiny a najít potenciální řešení. Nejlepší metoda k vyhodnocení účinnosti léku a mechanismů podílejících se na selhání léčby je prostřednictvím klinické studie. Projekt klinické studie financovaný Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) provede klinickou studii tafenoquinu u dospělých infikovaných P. vivax žijících v Thajsku a odpovídá strategickému cíli CDMRP vyvíjet a testovat účinnější a kratší léčebné režimy, včetně těch, které řeší rezistenci na léčbu. Tato studie je podporována americkým ministerstvem obrany (DoD).

Cíl studie: Primárním cílem je porovnat míry terapeutické účinnosti dihydroartemisinin-piperaquinu nebo artemether-lumefantrinu s tafenoquinem oproti chloroquinu plus tafenoquinu v prevenci recidivy Plasmodium vivax během 6měsíčního období u dospělých jedinců s nekomplikovanou infekcí P. vivax.

Design studie: Tato klinická studie navrhuje čtyřramennou, randomizovanou, otevřenou klinickou studii účinnosti u dospělých s akutní, nekomplikovanou mono-infekcí P. vivax. Při zařazení budou účastníci randomizováni v poměru 1:1:1:1.

• Rameno 1: TQ 300 mg jednorázově + Chloroquin (CQ), dávkování podle hmotnosti (podle thajských národních léčebných směrnic), po dobu 3denního cyklu.
• Rameno 2: TQ 300 mg jednorázově + Dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ), dávkování podle hmotnosti (podle thajských národních léčebných směrnic), po dobu 3denního cyklu.
• Rameno 3: TQ 300 mg jednorázově + Artemether-Lumefantrin (AL), dávkování podle hmotnosti dvakrát denně po dobu 3denního cyklu.
• Rameno 4: DHA-PPQ dávkování podle hmotnosti (podle thajských národních léčebných směrnic), po dobu 3denního cyklu. Poté bude léčba přerušena na jeden den a tafenoquin 300 mg bude podán 4. den.

Všichni účastníci studie s infekcí P. vivax splňující kritéria zařazení/vyloučení budou zařazeni, léčeni a sledováni kvůli recidivě po dobu 6 měsíců, aby byla stanovena míra účinnosti čtyř skupin. Po 7 dnech hospitalizace budou mít všichni účastníci ambulantní kontrolní návštěvy ve dnech 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 a 180. Harmonogram pro rameno 4 se bude mírně lišit v závislosti na harmonogramu odběru krve a moči.

Studijní populace: Dospělí jedinci, ve věku 18 let nebo starší, muži nebo negravidní/nelaktující ženy, které souhlasily s tím, že nebudou těhotné, u kterých je diagnostikována nekomplikovaná mono-infekce P. vivax.

Počet subjektů: Bude vyšetřeno až 300 dobrovolníků, aby bylo dosaženo cílového počtu 200 účastníků (50 v každém rameni) pro splnění primárního cíle a účinnosti v den 180.

Místo studie: Klinické aktivity studie se budou konat v okrese Tha Song Yang, provincie Tak, v západním Thajsku, podél thajsko-myanmarské hranice. Další místo, okres Sop Moei, provincie Mae Hong Son, může být přidáno, pokud bude zařazení považováno za nedostatečné k dosažení cílového počtu 200 zařazených případů v časovém rámci stanoveném zadavatelem.

Časový harmonogram: Očekává se, že samotná klinická studie bude probíhat přibližně 5 let, aby bylo zařazeno a dokončeno studijní procedury pro všechny subjekty. Analýza vzorků a dat bude stále prováděna po ukončení klinické studie.