Tafenoquin-kombinációk a Plasmodium Vivax radikális gyógyításának hatékonyságának javítására

Háttér: Számos antimalária szerep áll rendelkezésre a P. vivax véráramban való elpusztítására és a betegség megszüntetésére; azonban a P. vivax jellegzetessége a májstádiumú, lappangó parazita (hipnozoita), amely hónapoktól évekig tartó idő elteltével újraaktiválódhat a kezdeti kezelés után, ami a klinikai betegség recidívájához vezet. Csak két gyógyszer képes a hipnozoiták eltávolítására, mindkettő a 8-aminoquinolin (8-AQ) osztályba tartozik: primaquin (PQ) és tafenoquin (TQ). Ezen gyógyszerek antihipnozoita hatásmechanizmusa(i) nem teljesen tisztázott(ak), de feltehetően a PQ vagy TQ metabolitjainak redox ciklusából származó reaktív oxigénszármazékok révén hatnak. 2020 végén egy Indonéziában végzett klinikai vizsgálat (becenevén INSPECTOR), amely a TQ-t és a vérstádiumú gyógyszert, a dihidroartemizinin-piperaquin (DHA-PPQ) kombinációját tesztelte, arról számolt be, hogy a résztvevők 79%-ánál TQ kezelési kudarc következett be, és továbbra is P. vivax recidívák jelentkeztek. Ez a recidíva arány majdnem megegyezett azoknak a résztvevőknek az arányával, akik nem kaptak TQ-t (csak DHA-PPQ-t). A drámaian alacsonyabb hatékonyság váratlan volt, a kudarcok mögötti mechanizmusok ismeretlenek, és mivel a TQ a P. vivax fertőzések teljes kezelésére rendelkezésre álló két gyógyszer egyike, ez hangsúlyozza az okok feltárásának és a lehetséges megoldások megtalálásának szükségességét. A legjobb módszer a gyógyszerhatékonyság és a kezelési kudarcok mögötti mechanizmusok értékelésére egy klinikai vizsgálat. Egy Kongresszusi Irányítású Orvosi Kutatási Program (CDMRP) által finanszírozott Klinikai Vizsgálati Díj projekt klinikai vizsgálatot fog végezni a tafenoquinről Thaiföldön élő, P. vivax-szal fertőzött felnőttek körében, és megfelel a CDMRP stratégiai céljának, hogy hatékonyabb és rövidebb kezelési protokollokat fejlesszen és teszteljen, beleértve azokat is, amelyek a kezelési rezisztenciát kezelik. Ezt a tanulmányt az USA Védelmi Minisztériuma támogatja.

Vizsgálati cél: Az elsődleges cél a dihidroartemizinin-piperaquin vagy arteméter-lumefantrin tafenoquinnal kombinált kezelésének terápiás hatékonyságának arányának összehasonlítása a chloroquin plusz tafenoquin kezelésével a Plasmodium vivax recidívájának megelőzésében 6 hónapos időszak alatt, enyhe P. vivax fertőzéssel rendelkező felnőtt alanyoknál.

Vizsgálati tervezés: Ez a klinikai tanulmány négy ágból álló, randomizált, nyílt címkéjű klinikai hatékonysági vizsgálatot tervez akut, enyhe monofertőzéssel rendelkező, P. vivax-szal fertőzött felnőtteknél. A regisztráció során a résztvevők 1:1:1:1 arányban lesznek randomizálva.

• 1. ág: TQ 300 mg egyszer + Chloroquine (CQ), testsúlyalapú adagolás (a thai nemzeti kezelési irányelvek szerint), a 3 napos kurzus során.
• 2. ág: TQ 300 mg egyszer + Dihidroartemizinin-piperaquin (DHA-PPQ), testsúlyalapú adagolás (a thai nemzeti kezelési irányelvek szerint), a 3 napos kurzus során.
• 3. ág: TQ 300 mg egyszer + Arteméter-Lumefantrin (AL), testsúlyalapú adagolás naponta kétszer a 3 napos kurzus során.
• 4. ág: DHA-PPQ testsúlyalapú adagolás (a thai nemzeti kezelési irányelvek szerint), a 3 napos kurzus során. Ezután egy nap szünet a kezelésben, és a tafenoquin 300 mg-ot a 4. napon adják be.

Az összes P. vivax fertőzéssel rendelkező, a beválási/kizárási kritériumoknak megfelelő vizsgálati résztvevőt felveszik, kezelik, és 6 hónapon át figyelik a recidívákat, hogy meghatározzák a négy csoport hatékonysági arányát. 7 napos kórházi tartózkodás után minden résztvevő ambuláns klinikai kontrollvizsgálaton vesz részt a 14., 21., 28., 60., 90., 120., 150. és 180. napon. A 4. ág ütemezése kissé eltérő lehet a vér- és vizeletgyűjtési ütemezéstől függően.

Vizsgálati populáció: Felnőtt alanyok, 18 éves vagy idősebbek, férfiak vagy nem terhes/nem szoptató nők, akik beleegyeztek, hogy nem lesznek terhesek, és akiknél enyhe P. vivax monofertőzést diagnosztizáltak.

Alanyok száma: Akár 300 önkéntest szűrnek, hogy elérjék a 200 résztvevő (egyenként 50 fő minden ágon) célfelvételt, hogy teljesítsék az elsődleges célt és a 180 napos hatékonysági végpontot.

Vizsgálati helyszín: A klinikai vizsgálati tevékenységek a Tha Song Yang körzetben, Tak tartományban, Nyugat-Thaiföldön, a thai-mianmari határ mentén fognak zajlani. Egy másik helyszín, a Sop Moei körzet, Mae Hong Son tartományban, hozzáadható, ha a felvétel elégtelennek bizonyul a 200 regisztrált eset céljának eléréséhez a támogató meghatározott időkeretén belül.

Idővonal: Magát a klinikai vizsgálatot körülbelül 5 évig várják, hogy minden alanyt felvegyenek és befejezzék a vizsgálati eljárásokat. A minta- és adatelemzés a klinikai vizsgálat lezárása után is folytatódna.