Kombinacje tafenoquine w celu poprawy skuteczności radykalnego leczenia malarii Plasmodium Vivax

Tło: Istnieje kilka leków przeciwmalarycznych, które zabijają P. vivax we krwi i leczą chorobę; jednak cechą charakterystyczną P. vivax jest jego uśpiony pasożyt w stadium wątrobowym (hipnozoit), który może się reaktywować miesiące lub lata po początkowym leczeniu, prowadząc do nawrotów choroby klinicznej. Istnieją tylko dwa leki, które mogą usunąć hipnozoity, oba należące do klasy 8-aminochinoliny (8-AQ): prymachina (PQ) i tafenochina (TQ). Mechanizm(y) działania tych leków przeciw hipnozoitom nie są do końca jasne, ale prawdopodobnie działają poprzez reaktywne formy tlenu generowane przez redoks-cykl metabolitów PQ lub TQ. Pod koniec 2020 roku, badanie kliniczne w Indonezji (o nazwie INSPECTOR), testujące TQ w połączeniu z lekiem na stadium krwi, dihydroartemizyniną-piperachiną (DHA-PPQ), wykazało, że 79% uczestników doświadczyło niepowodzenia leczenia TQ, co skutkowało dalszymi nawrotami P. vivax. Ten wskaźnik nawrotów był prawie taki sam jak u uczestników, którzy nie otrzymali TQ (tylko DHA-PPQ). Dramatycznie niższa skuteczność była nieoczekiwana, mechanizmy stojące za tymi niepowodzeniami są nieznane, a fakt, że TQ jest jednym z zaledwie dwóch dostępnych leków do pełnego leczenia infekcji P. vivax, podkreśla potrzebę zbadania przyczyn i znalezienia potencjalnych rozwiązań. Najlepszą metodą oceny skuteczności leku i mechanizmów leżących u podstaw niepowodzeń leczenia jest badanie kliniczne. Projekt nagrody badawczej w ramach programu Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) przeprowadzi badanie kliniczne tafenochiny u dorosłych zakażonych P. vivax mieszkających w Tajlandii i odpowiada strategicznemu celowi CDMRP, jakim jest opracowanie i przetestowanie bardziej skutecznych i krótszych schematów leczenia, w tym tych, które dotyczą oporności na leczenie. Badanie to jest wspierane przez U.S. DoD.

Cel badania: Głównym celem jest porównanie wskaźników skuteczności terapeutycznej dihydroartemizyniny-piperachiny lub artemeter-lumefantryny z tafenochiną w porównaniu z chlorochiną plus tafenochiną w zapobieganiu nawrotom Plasmodium vivax w okresie 6 miesięcy u dorosłych pacjentów z niepowikłaną infekcją P. vivax.

Projekt badania: To badanie kliniczne projektuje czteroramienne, randomizowane, otwarte badanie skuteczności klinicznej u dorosłych z ostrą, niepowikłaną mono-infekcją P. vivax. Podczas rekrutacji uczestnicy zostaną randomizowani w stosunku 1:1:1:1.

• Ramię 1: TQ 300 mg jednorazowo + Chlorochina (CQ), dawkowanie oparte na wadze (zgodnie z tajlandzkimi krajowymi wytycznymi leczenia), przez 3-dniowy cykl.
• Ramię 2: TQ 300 mg jednorazowo + Dihydroartemizynina-piperachina (DHA-PPQ), dawkowanie oparte na wadze (zgodnie z tajlandzkimi krajowymi wytycznymi leczenia), przez 3-dniowy cykl.
• Ramię 3: TQ 300 mg jednorazowo + Artemeter-Lumefantryna (AL), dawkowanie oparte na wadze dwa razy dziennie przez 3-dniowy cykl.
• Ramię 4: DHA-PPQ dawkowanie oparte na wadze (zgodnie z tajlandzkimi krajowymi wytycznymi leczenia), przez 3-dniowy cykl. Następnie przerwa w leczeniu na jeden dzień i tafenochina 300 mg będzie podana w 4. dniu.

Wszyscy uczestnicy badania z infekcją P. vivax spełniający kryteria włączenia/wyłączenia zostaną włączeni, leczeni i monitorowani pod kątem nawrotów przez 6 miesięcy w celu określenia wskaźnika skuteczności w czterech grupach. Po 7 dniach hospitalizacji, wszyscy uczestnicy będą mieli wizyty kontrolne w poradni ambulatoryjnej w dniach 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 i 180. Harmonogram ramienia 4 będzie nieco inny, w zależności od harmonogramu pobierania krwi i moczu.

Populacja badania: Dorośli pacjenci, w wieku 18 lat lub starsi, mężczyźni lub nieciężarne/niekarmiące kobiety, które zgodziły się nie zachodzić w ciążę, u których zdiagnozowano niepowikłaną mono-infekcję P. vivax.

Liczba uczestników: Do 300 ochotników zostanie przebadanych, aby osiągnąć cel rekrutacji wynoszący 200 uczestników (50 w każdym ramieniu), aby spełnić główny cel i punkt końcowy skuteczności w 180. dniu.

Miejsce badania: Działania badawcze kliniczne będą odbywać się w dystrykcie Tha Song Yang, prowincji Tak, w zachodniej Tajlandii, wzdłuż granicy tajlandzko-birmańskiej. Inne miejsce, dystrykt Sop Moei, prowincja Mae Hong Son, może zostać dodane, jeśli rekrutacja zostanie uznana za niewystarczającą do osiągnięcia docelowej liczby 200 przypadków w określonym przez sponsora terminie.

Harmonogram: Oczekuje się, że samo badanie kliniczne potrwa około 5 lat, aby zrekrutować i zakończyć procedury badawcze dla wszystkich uczestników. Analiza próbek i danych będzie nadal przeprowadzana po zamknięciu badania klinicznego.