Tafenoquine-combinaties voor verbeterde radicale genezingswerkzaamheid van Plasmodium vivax

Achtergrond: Er zijn verschillende anti-malariamiddelen om P. vivax in de bloedbaan te doden en de ziekte te verhelpen; het kenmerk van P. vivax is echter zijn slapende leverstadiumparasiet (hypnozoiet), die maanden tot jaren na de initiële behandeling kan reactiveren, wat leidt tot recidieven van de klinische ziekte. Er zijn slechts twee geneesmiddelen die hypnozoieten kunnen opruimen, beide van de 8-aminoquinoline (8-AQ) klasse: primaquine (PQ) en tafenoquine (TQ). Het anti-hypnozoiet werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen is niet volledig duidelijk, maar werkt vermoedelijk door reactieve zuurstofspecies die worden gegenereerd door redox-cycli van de metabolieten van PQ of TQ. Eind 2020 meldde een klinische studie in Indonesië (bijgenaamd INSPECTOR), die TQ plus het bloedstadiumgeneesmiddel dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PPQ) testte, dat 79% van de deelnemers TQ-geneesmiddelfalen ervoer en P. vivax-recidieven bleef hebben. Dit recidiefpercentage was bijna hetzelfde als bij deelnemers die geen TQ kregen (alleen DHA-PPQ). De dramatisch lagere werkzaamheid was onverwacht, de mechanismen achter deze mislukkingen zijn onbekend, en aangezien TQ een van de slechts twee beschikbare medicijnen is om P. vivax-infecties volledig te behandelen, onderstreept dit de noodzaak om de oorzaken te onderzoeken en mogelijke oplossingen te vinden. De beste methode om geneesmiddelwerkzaamheid en de mechanismen achter behandelingsfalen te evalueren is via een klinische studie. Een door het Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) gefinancierd Clinical Trial Award-project zal een klinische studie uitvoeren van tafenoquine bij volwassenen die met P. vivax zijn besmet en in Thailand wonen, en past bij het CDMRP-strategische doel om effectievere en kortere behandelingsregimes te ontwikkelen en te testen, inclusief die welke behandelingresistentie aanpakken. Deze studie wordt ondersteund door het U.S. DoD.

Studiedoelstelling: De primaire doelstelling is om de therapeutische werkzaamheidspercentages van dihydroartemisinine-piperaquine of artemether-lumefantrine met tafenoquine te vergelijken met chloroquine plus tafenoquine in het voorkomen van recidief van Plasmodium vivax gedurende een periode van 6 maanden bij volwassen proefpersonen met ongecompliceerde P. vivax-infectie.

Studieopzet: Deze klinische studie ontwerpt een vierarmige, gerandomiseerde, open-label klinische werkzaamheidsstudie bij volwassenen met acute, ongecompliceerde mono-infectie met P. vivax. Bij inschrijving worden deelnemers gerandomiseerd met een verhouding 1:1:1:1.

• Arm 1: TQ 300 mg eenmaal + Chloroquine (CQ), op gewicht gebaseerde dosering (volgens Thaise nationale behandelrichtlijnen), voor de 3-daagse kuur.
• Arm 2: TQ 300 mg eenmaal + Dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PPQ), op gewicht gebaseerde dosering (volgens Thaise nationale behandelrichtlijnen), voor de 3-daagse kuur.
• Arm 3: TQ 300 mg eenmaal + Artemether-Lumefantrine (AL), op gewicht gebaseerde dosering tweemaal daags voor de 3-daagse kuur.
• Arm 4: DHA-PPQ op gewicht gebaseerde dosering (volgens Thaise nationale behandelrichtlijnen), voor de 3-daagse kuur. Vervolgens wordt de behandeling één dag onderbroken en wordt tafenoquine 300 mg gegeven op de 4e dag.

Alle studiedeelnemers met P. vivax-infectie die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria worden ingeschreven, behandeld en gecontroleerd op recidief gedurende 6 maanden om de werkzaamheidspercentages van de vier groepen te bepalen. Na 7 dagen intramuraal hebben alle deelnemers poliklinische vervolgbezoeken op dag 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 en 180. Het schema van Arm 4 zal iets verschillen afhankelijk van het bloed- en urineverzamelschema.

Studiepopulatie: Volwassen proefpersonen, 18 jaar of ouder, mannelijk of niet-zwangere/niet-lacterende vrouw die heeft ingestemd niet zwanger te zijn, bij wie ongecompliceerde P. vivax mono-infectie is gediagnosticeerd.

Aantal proefpersonen: Tot 300 vrijwilligers worden gescreend om het streefaantal van 200 deelnemers (50 per arm) te halen voor de primaire doelstelling en het werkzaamheidseindpunt op 180 dagen.

Studielocatie: Klinische studieactiviteiten vinden plaats in het district Tha Song Yang, provincie Tak, in westelijk Thailand, langs de Thais-Birmese grens. Een andere locatie, Sop Moei District, provincie Mae Hong Son, kan worden toegevoegd als de inschrijving onvoldoende wordt geacht om het streefaantal van 200 ingeschreven gevallen te halen binnen de door de sponsor gespecificeerde tijdlijn.

Tijdlijn: De klinische studie zelf wordt verwacht ongeveer 5 jaar te duren om alle proefpersonen in te schrijven en studiewerkzaamheden te voltooien. Monster- en data-analyse wordt nog uitgevoerd na sluiting van de klinische studie.