Tafenoquin-Kombinationen zur verbesserten radikalen Heilungseffizienz von Plasmodium Vivax

Hintergrund: Es gibt mehrere Antimalariamittel, um P. vivax im Blutkreislauf abzutöten und die Krankheit zu beheben; das Kennzeichen von P. vivax ist jedoch sein ruhender Leberstadium-Parasit (Hypnozoit), der Monate bis Jahre nach der Erstbehandlung reaktivieren kann, was zu Rückfällen der klinischen Erkrankung führt. Es gibt nur zwei Medikamente, die Hypnozoiten beseitigen können, beide aus der Klasse der 8-Aminochinoline (8-AQ): Primaquin (PQ) und Tafenoquin (TQ). Der Anti-Hypnozoit-Wirkmechanismus dieser Medikamente ist nicht vollständig geklärt, vermutlich wirken sie jedoch durch reaktive Sauerstoffspezies, die durch Redox-Zyklen der Metaboliten von PQ oder TQ erzeugt werden. Ende 2020 berichtete eine klinische Studie in Indonesien (Spitzname INSPECTOR), die TQ plus das Blutstadium-Medikament Dihydroartemisinin-Piperaquin (DHA-PPQ) testete, dass 79 % der Teilnehmer ein TQ-Versagen erlebten und weiterhin P. vivax-Rückfälle hatten. Diese Rückfallrate war fast genauso hoch wie bei den Teilnehmern, die kein TQ erhielten (nur DHA-PPQ). Die dramatisch geringere Wirksamkeit war unerwartet, die Mechanismen hinter diesen Versagen unbekannt, und da TQ eines der nur zwei verfügbaren Medikamente zur vollständigen Behandlung von P. vivax-Infektionen ist, unterstreicht dies die Notwendigkeit, die Ursachen zu untersuchen und potenzielle Lösungen zu finden. Die beste Methode zur Bewertung der Arzneimittelwirksamkeit und der Mechanismen, die Behandlungsversagen zugrunde liegen, ist eine klinische Studie. Ein vom Congressional Directed Medical Research Program (CDMRP) finanziertes Clinical Trial Award-Projekt wird eine klinische Studie zu Tafenoquin bei Erwachsenen durchführen, die in Thailand leben und mit P. vivax infiziert sind, und entspricht dem CDMRP-Strategischen Ziel, wirksamere und kürzere Behandlungsschemata zu entwickeln und zu testen, einschließlich solcher, die Behandlungsresistenzen adressieren. Diese Studie wird vom US-Verteidigungsministerium unterstützt.

Studienziel: Das primäre Ziel ist es, die therapeutische Wirksamkeit von Dihydroartemisinin-Piperaquin oder Artemether-Lumefantrin mit Tafenoquin im Vergleich zu Chloroquin plus Tafenoquin bei der Verhinderung eines Rückfalls von Plasmodium vivax über einen Zeitraum von 6 Monaten bei erwachsenen Probanden mit unkomplizierter P. vivax-Infektion zu vergleichen.

Studiendesign: Diese klinische Studie entwirft eine vierarmige, randomisierte, offene klinische Wirksamkeitsstudie bei Erwachsenen mit akuter, unkomplizierter Mono-Infektion mit P. vivax. Bei der Einschreibung werden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert.

• Arm 1: TQ 300 mg einmalig + Chloroquin (CQ), gewichtsbasierte Dosierung (gemäß thailändischen nationalen Behandlungsrichtlinien), für den 3-tägigen Kurs.
• Arm 2: TQ 300 mg einmalig + Dihydroartemisinin-Piperaquin (DHA-PPQ), gewichtsbasierte Dosierung (gemäß thailändischen nationalen Behandlungsrichtlinien), für den 3-tägigen Kurs.
• Arm 3: TQ 300 mg einmalig + Artemether-Lumefantrin (AL), gewichtsbasierte Dosierung zweimal täglich für den 3-tägigen Kurs.
• Arm 4: DHA-PPQ gewichtsbasierte Dosierung (gemäß thailändischen nationalen Behandlungsrichtlinien), für den 3-tägigen Kurs. Dann wird die Behandlung für einen Tag pausiert, und Tafenoquin 300 mg wird am 4. Tag verabreicht.

Alle Studienteilnehmer mit P. vivax-Infektion, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeschlossen, behandelt und über 6 Monate auf Rückfälle überwacht, um die Wirksamkeitsrate der vier Gruppen zu bestimmen. Nach 7 Tagen stationärer Behandlung haben alle Teilnehmer ambulante Nachsorgetermine an Tag 14, 21, 28, 60, 90, 120, 150 und 180. Der Zeitplan für Arm 4 wird aufgrund des Blut- und Urinsammelplans leicht abweichen.

Studienpopulation: Erwachsene Probanden, 18 Jahre oder älter, männlich oder nicht-schwangere/nicht-stillende Frauen, die zugestimmt haben, nicht schwanger zu sein, bei denen eine unkomplizierte P. vivax-Mono-Infektion diagnostiziert wurde.

Anzahl der Probanden: Bis zu 300 Freiwillige werden gescreent, um das Einschlussziel von 200 Teilnehmern (50 pro Arm) zu erreichen, um das primäre Ziel und den Endpunkt der Wirksamkeit nach 180 Tagen zu erfüllen.

Studienort: Die klinischen Studienaktivitäten finden im Bezirk Tha Song Yang, Provinz Tak, im Westen Thailands, entlang der thailändisch-myanmarischen Grenze, statt. Ein weiterer Standort, Bezirk Sop Moei, Provinz Mae Hong Son, kann hinzugefügt werden, wenn die Einschreibung als unzureichend angesehen wird, um das Ziel von 200 eingeschlossenen Fällen innerhalb des vom Sponsor festgelegten Zeitrahmens zu erreichen.

Zeitplan: Die klinische Studie selbst wird voraussichtlich etwa 5 Jahre dauern, um alle Probanden einzuschließen und die Studienverfahren abzuschließen. Die Proben- und Datenanalyse wird auch nach Abschluss der klinischen Studie durchgeführt.