Lokoregional administration av genetiskt modifierade celler (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-celler) för behandling av återkommande eller progressiva högmaligna gliom

PRIMÄRT MÅL:<\/p>

I. Bedöma säkerheten och fastställa maximal tolererad dos (MTD) av lokoregional administrering av autologa anti-EGFR\/anti-IL13Rα2 CAR T-cells (EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T cell) terapi.<\/p>

SEKUNDÄRA MÅL:<\/p>

I. Hos deltagare som får minst 50 % av den tilldelade celldosen för varje cykel (1-4) och minst 70 % av den totala kumulativa dosen:<\/p>

1. Uppskatta sjukdomskontrollfrekvens (DCR: fullständig respons [CR] + partiell respons [PR] + stabil sjukdom [SD]);<\/li>
2. Uppskatta total responsfrekvens (ORR: CR+PR);<\/li>
3. Uppskatta tid till progression (TTP);<\/li>
4. Uppskatta median total överlevnad, och;<\/li>
5. Uppskatta total överlevnad (OS) vid 12 månader.<\/li><\/ol>

   II. Fastställa genomförbarheten av lokoregionalt administrerad EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-cellsterapi bedömd genom leukafères och tillverkningsprocesser, inklusive förmågan att uppfylla EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-celldos och produktfrisättningskrav.<\/p>

   EXPLORATIVA MÅL:<\/p>

   I. Beskriva cytokinnivåer i cerebrospinalvätska (CSF), tumörhålevätska (TCF) och perifert blod (PB) under studieperioden och förändringar i förekomsten av cytokiner med avseende på observerade biverkningar och behandlingsresultat.<\/p>

   II. Beskriva CAR T-cells och endogena immuncellpopulationer (CSF, TCF, PB).<\/p>

   III. Beskriva tumör- och tumörmikromiljömarkörer och deras relation till behandlingsresultat.<\/p>

   IV. Beskriva potentiell on-target, off-tumor påverkan av infunderade EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-celler via utvärdering av testosteronnivåer.<\/p>

   V. För deltagare som genomgår sekundär(a) resektion(er), biopsi(er), eller \/post-mortem insamling:<\/p>

   1. Utvärdera CAR T-cellspersistens i tumörmikromiljön och lokalisering av CAR T-cellerna med avseende på injektionsstället;<\/li>
   2. Utvärdera förändringar i IL13Rα2 antigenexpressionsnivåer och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) genförändringar före och efter CAR T-cellsterapi, och;<\/li>
   3. Utvärdera förändringar i tumör- och immunlandskap efter terapi.<\/li><\/ol>

      VI. Deskriptivt jämföra IL13Ra2-CAR T-cells och EGFR-CAR T-cellers persistens och expansionsdynamik i CSF och blodet.<\/p>

      VII. Genom användning av biometematiska modelleringstekniker, karakterisera tumörtillväxt och dess relation till behandlingsresultat.<\/p>

      VIII. Utvärdera CAR T-cellsproduktegenskaper.<\/p>

      IX. Bedöma immunsvar riktade mot EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-celler vid tidpunkter efter infusion.<\/p>

      ÖVERSIKT: Detta är en dosökningsstudie.<\/p>

      Patienter genomgår leukafères följt av kirurgisk resektion, biopsi, och placering av intrakraniell tumörkateter (ICT) och\/eller intrakraniell ventrikelkateter (ICV) 1-3 veckor före cykel 1, dag 0. Patienterna får sedan EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-celler via ICT och\/eller ICV kateter under 5 minuter på dag 1 av varje cykel. Cyklerna upprepas var 7:e dag upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter kan få ytterligare cykler av EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-celler enligt huvudprövares (PI) och patients gottfinnande och\/eller genomgå ytterligare leukafères vid behov under studien. Patienterna genomgår även ekokardiografi (ECHO) under screening, samt fludeoxiglukos (FDG)-positronemissionstomografi (PET), magnetresonanstomografi (MRI) och insamling av blod, TCF och CSF under hela studien.<\/p>

      Efter avslutad studiebehandling följs patienter upp vid dag 30, månad 3, 6, 9 och 12, och därefter årligen i upp till 15 år efter senaste CAR T-cellsinfusion.<\/p>