Lokoregional administration af genetisk modificerede celler (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler) til behandling af recidiverende eller progressiv højgradig gliom

PRIMÆRT MÅL:

I. Vurdere sikkerheden og fastsætte den maksimale tolererede dosis (MTD) af lokoregional administration af autolog anti-EGFR/anti-IL13Rα2 CAR T-celle (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celle) terapi.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Hos deltagere, der modtager mindst 50% af den tildelte celletedosis for hver cyklus (1-4) og mindst 70% af den samlede kumulative dosis:

1. Estimere sygdomskontrollen (DCR: komplet respons [CR] + delvis respons [PR] + stabil sygdom [SD]);
2. Estimere den samlede responsrate (ORR: CR+PR);
3. Estimere tid til progression (TTP);
4. Estimere median overlevelse, og;
5. Estimere overlevelse (OS) efter 12 måneder.

II. Fastlægge gennemførligheden af lokoregionalt administreret EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celleterapi som vurderet ved leukafærese og fremstillingsprocesser, inklusive evnen til at opfylde EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celledosis og produktudgivelseskrav.

UDFORSKENDE MÅL:

I. Beskrive cytokinniveauer i cerebrospinalvæske (CSF), tumorkavitetvæske (TCF) og perifert blod (PB) over studieperioden og ændringer i tilstedeværelsen af cytokiner i forhold til observerede bivirkninger og behandlingsresultater.

II. Beskrive CAR T-celle og endogene immuncellepopulationer (CSF, TCF, PB).

III. Beskrive tumor- og tumormikromiljø-markører og deres forhold til behandlingsresultater.

IV. Beskrive potentiel on-target, off-tumor effekt af infunderet EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler via evaluering af testosteronniveauer.

V. For deltagere, der gennemgår sekundær resektion(er), biopsi(er) eller post-mortem indsamling:

1. Evaluere CAR T-cellepersistens i tumormikromiljøet og placering af CAR T-cellerne i forhold til injektionsstedet;
2. Evaluere ændringer i IL13Rα2 antigenudtryksniveauer og epidermalt vækstfaktorreceptor (EGFR) genændringer før og efter CAR T-celleterapi, og;
3. Evaluere ændringer i tumor- og immunlandskab efter behandling.

VI. Beskrivende sammenligning af IL13Ra2-CAR T-celle og EGFR-CAR T-cellepersistens og ekspansionsdynamik i CSF og blodet.

VII. Gennem brug af biomatematiske modelleringsteknikker karakterisere tumorvækst og dens forhold til behandlingsresultater.

VIII. Evaluere CAR T-celleproduktegenskaber.

IX. Vurdere immunresponser rettet mod EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler på post-infusionstidspunkter.

OPBYGNING: Dette er en dosiseskaleringsundersøgelse.

Patienter gennemgår leukafærese efterfulgt af kirurgisk resektion, biopsi og intrakraniel tumor (ICT) og/eller intrakraniel ventrikulær (ICV) kateterplacering 1-3 uger før cyklus 1, dag 0. Patienter modtager derefter EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler via ICT og/eller ICV kateter over 5 minutter på dag 1 i hver cyklus. Cyklusser gentages hver 7. dag i op til 4 cyklusser i mangel af sygdomsprogression eller uacceptable bivirkninger. Patienter kan modtage yderligere cyklusser af EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celler efter principalforsker (PI) og patientens skøn og/eller gennemgå yderligere leukafærese efter behov i undersøgelsen. Patienter gennemgår også ekkokardiografi (ECHO) under screening, samt fludeoxyglukose (FDG)-positronemissionstomografi (PET), magnetisk resonansscanning (MRI) og blod-, TCF- og CSF-prøveindsamling gennem hele undersøgelsen.

Efter afslutning af studiebehandling følges patienter op på dag 30, måned 3, 6, 9 og 12, og derefter årligt i op til 15 år efter sidste CAR T-celleinfusion.