Локорегиональное введение генетически модифицированных клеток (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-клетки) для лечения рецидивирующих или прогрессирующих высокозлокачественных глиом

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Оценить безопасность и определить максимально переносимую дозу (МПД) локорегионарного введения аутологичных CAR-T-клеток против EGFR/анти-IL13Rα2 (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клетки).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. У участников, получивших не менее 50% назначенной дозы клеток для каждого цикла (1-4) и не менее 70% общей суммарной дозы:

1. Оценить частоту контроля заболевания (ЧКЗ: полный ответ [ПО] + частичный ответ [ЧО] + стабилизация заболевания [СЗ]);
2. Оценить общую частоту ответа (ОЧО: ПО+ЧО);
3. Оценить время до прогрессирования (ВДП);
4. Оценить медиану общей выживаемости, и;
5. Оценить общую выживаемость (ОВ) через 12 месяцев.

II. Определить осуществимость локорегионарно вводимой терапии EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клетками по оценке процессов лейкафереза и производства, включая способность соответствовать требованиям к дозе EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клеток и высвобождению продукта.

ЭКСПЛОРАТОРНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Описать уровни цитокинов в спинномозговой жидкости (СМЖ), жидкости опухолевой полости (ЖОП) и периферической крови (ПК) в течение периода исследования и изменения в присутствии цитокинов в отношении наблюдаемых нежелательных явлений и результатов лечения.

II. Описать популяции CAR T-клеток и эндогенных иммунных клеток (СМЖ, ЖОП, ПК).

III. Описать маркеры опухоли и микроокружения опухоли и их связь с результатами лечения.

IV. Описать потенциальное воздействие на мишень вне опухоли введенных EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клеток посредством оценки уровней тестостерона.

V. Для участников, перенесших повторные резекции, биопсии или посмертный сбор:

1. Оценить персистенцию CAR T-клеток в микроокружении опухоли и локализацию CAR T-клеток относительно места инъекции;
2. Оценить изменения уровней экспрессии антигена IL13Rα2 и изменений гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) до и после терапии CAR T-клетками, и;
3. Оценить изменения в опухоли и иммунном ландшафте после терапии.

VI. Описательно сравнить динамику персистенции и экспансии IL13Rα2-CAR T-клеток и EGFR-CAR T-клеток в СМЖ и крови.

VII. С помощью методов биоматематического моделирования охарактеризовать рост опухоли и его связь с результатами лечения.

VIII. Оценить характеристики продукта CAR T-клеток.

IX. Оценить иммунные ответы, направленные против EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клеток, в моменты времени после инфузии.

СХЕМА: Это исследование повышения дозы.

Пациенты проходят лейкаферез, затем хирургическую резекцию, биопсию и установку интракраниального опухолевого (ИКО) и/или интракраниального вентрикулярного (ИКВ) катетера за 1-3 недели до цикла 1, день 0. Затем пациенты получают EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клетки через ИКО и/или ИКВ катетер в течение 5 минут в день 1 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 7 дней до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты могут получить дополнительные циклы EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-клеток по усмотрению главного исследователя (ГИ) и пациента и/или пройти дополнительный лейкаферез по мере необходимости в рамках исследования. Пациенты также проходят эхокардиографию (ЭхоКГ) во время скрининга, а также позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с флудеоксиглюкозой (ФДГ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и забор образцов крови, ЖОП и СМЖ на протяжении всего исследования.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются на 30-й день, через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а затем ежегодно до 15 лет после последней инфузии CAR T-клеток.