Administração Locorregional de Células Geneticamente Modificadas (Células T CAR-Pool EGFR/IL13Rα2) para o Tratamento de Gliomas de Alto Grau Recorrentes ou Progressivos

OBJETIVO PRIMÁRIO:

I. Avaliar a segurança e determinar a dose máxima tolerada (DMT) da administração locorregional de terapia com células T CAR autólogas anti-EGFR/anti-IL13Rα2 (células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Em participantes que recebem pelo menos 50% da dose celular atribuída para cada ciclo (1-4) e pelo menos 70% da dose cumulativa total:

1. Estimar a taxa de controlo da doença (TCD: resposta completa [RC] + resposta parcial [RP] + doença estável [DE]);
2. Estimar a taxa de resposta global (TRG: RC+RP);
3. Estimar o tempo até à progressão (TAP);
4. Estimar a sobrevivência global mediana, e;
5. Estimar a sobrevivência global (SG) aos 12 meses.

II. Determinar a viabilidade da terapia com células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 administrada locorregionalmente, avaliada pelos processos de leucaférese e fabrico, incluindo a capacidade de cumprir os requisitos de dose e libertação do produto de células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Descrever os níveis de citocinas no líquido cefalorraquidiano (LCR), líquido da cavidade tumoral (LCT) e sangue periférico (SP) durante o período do estudo e alterações na presença de citocinas em relação a eventos adversos observados e resultados do tratamento.

II. Descrever as populações de células T CAR e células imunitárias endógenas (LCR, LCT, SP).

III. Descrever marcadores do tumor e do microambiente tumoral e a sua relação com os resultados do tratamento.

IV. Descrever o potencial impacto on-target, off-tumor das células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 infundidas através da avaliação dos níveis de testosterona.

V. Para participantes que sejam submetidos a ressecção(s) secundária(s), biópsia(s) ou colheita pós-morte:

1. Avaliar a persistência das células T CAR no microambiente tumoral e a localização das células T CAR em relação ao local de injeção;
2. Avaliar alterações nos níveis de expressão do antigénio IL13Rα2 e alterações no gene do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) antes e após a terapia com células T CAR, e;
3. Avaliar alterações no panorama tumoral e imunitário pós-terapia.

VI. Comparar descritivamente a persistência e dinâmica de expansão das células T CAR IL13Ra2 e células T CAR EGFR no LCR e no sangue.

VII. Através do uso de técnicas de modelação biomatemática, caracterizar o crescimento tumoral e a sua relação com os resultados do tratamento.

VIII. Avaliar as características do produto de células T CAR.

IX. Avaliar respostas imunitárias dirigidas contra células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 em momentos pós-infusão.

DESENHO: Este é um estudo de escalada de dose.

Os doentes são submetidos a leucaférese seguida de ressecção cirúrgica, biópsia e colocação de cateter tumoral intracraniano (TI) e/ou ventricular intracraniano (VI) 1-3 semanas antes do ciclo 1, dia 0. Os doentes recebem então células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 via cateter TI e/ou VI durante 5 minutos no dia 1 de cada ciclo. Os ciclos repetem-se a cada 7 dias até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes podem receber ciclos adicionais de células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 conforme critério do investigador principal (IP) e do doente e/ou ser submetidos a leucaférese adicional conforme necessário durante o estudo. Os doentes também são submetidos a ecocardiografia (ECO) durante o rastreio, bem como tomografia por emissão de positrões com fludesoxiglicose (FDG-PET), ressonância magnética (RM) e colheita de amostras de sangue, LCT e LCR ao longo do estudo.

Após conclusão do tratamento do estudo, os doentes são acompanhados no dia 30, meses 3, 6, 9 e 12, e depois anualmente até 15 anos após a última infusão de células T CAR.