Somministrazione locoregionale di cellule geneticamente ingegnerizzate (cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2) per il trattamento di gliomi ad alto grado recidivanti o in progressione

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Valutare la sicurezza e determinare la dose massima tollerata (MTD) della somministrazione locoregionale della terapia con cellule T CAR autologhe anti-EGFR/anti-IL13Rα2 (terapia con cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Nei partecipanti che ricevono almeno il 50% della dose cellulare assegnata per ogni ciclo (1-4) e almeno il 70% della dose cumulativa totale:

1. Stimare il tasso di controllo della malattia (DCR: risposta completa [CR] + risposta parziale [PR] + malattia stabile [SD]);
2. Stimare il tasso di risposta complessiva (ORR: CR+PR);
3. Stimare il tempo alla progressione (TTP);
4. Stimare la sopravvivenza globale mediana, e;
5. Stimare la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi.

II. Determinare la fattibilità della terapia con cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2 somministrata locoregionalmente, valutata attraverso i processi di leucoaferesi e produzione, inclusa la capacità di soddisfare i requisiti di dose e di rilascio del prodotto delle cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2.

OBIETTIVI ESPLORATIVI:

I. Descrivere i livelli di citochine nel liquido cerebrospinale (CSF), nel fluido della cavità tumorale (TCF) e nel sangue periferico (PB) durante il periodo di studio e le variazioni nella presenza di citochine rispetto agli eventi avversi osservati e agli esiti del trattamento.

II. Descrivere le popolazioni di cellule T CAR e di cellule immunitarie endogene (CSF, TCF, PB).

III. Descrivere i marcatori tumorali e del microambiente tumorale e la loro relazione con gli esiti del trattamento.

IV. Descrivere il potenziale impatto on-target, off-tumor delle cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2 infuse attraverso la valutazione dei livelli di testosterone.

V. Per i partecipanti che si sottopongono a resezione(i) secondaria(e), biopsia(e) o raccolta post-mortem:

1. Valutare la persistenza delle cellule T CAR nel microambiente tumorale e la localizzazione delle cellule T CAR rispetto al sito di iniezione;
2. Valutare le variazioni nei livelli di espressione dell'antigene IL13Rα2 e le alterazioni del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) prima e dopo la terapia con cellule T CAR, e;
3. Valutare le variazioni nel panorama tumorale e immunitario dopo il trattamento.

VI. Confrontare in modo descrittivo la persistenza e la dinamica di espansione delle cellule T CAR IL13Rα2 e delle cellule T CAR EGFR nel CSF e nel sangue.

VII. Attraverso l'uso di tecniche di modellazione biomatematica, caratterizzare la crescita tumorale e la sua relazione con gli esiti del trattamento.

VIII. Valutare le caratteristiche del prodotto di cellule T CAR.

IX. Valutare le risposte immunitarie dirette contro le cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2 in momenti successivi all'infusione.

SCHEMA: Questo è uno studio di escalation di dose.

I pazienti si sottopongono a leucoaferesi seguita da resezione chirurgica, biopsia e posizionamento di catetere tumorale intracranico (ICT) e/o ventricolare intracranico (ICV) 1-3 settimane prima del ciclo 1, giorno 0. I pazienti ricevono quindi cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2 tramite catetere ICT e/o ICV per 5 minuti il giorno 1 di ogni ciclo. I cicli si ripetono ogni 7 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti possono ricevere cicli aggiuntivi di cellule T CAR pool EGFR/IL13Rα2 secondo la discrezione del ricercatore principale (PI) e del paziente e/o sottoporsi a ulteriore leucoaferesi secondo necessità durante lo studio. I pazienti si sottopongono anche a ecocardiografia (ECHO) durante lo screening, nonché a tomografia a emissione di positroni con fludeossiglucosio (FDG-PET), risonanza magnetica (MRI) e raccolta di campioni di sangue, TCF e CSF durante tutto lo studio.

Dopo il completamento del trattamento di studio, i pazienti vengono seguiti al giorno 30, ai mesi 3, 6, 9 e 12, e poi annualmente fino a 15 anni dopo l'ultima infusione di cellule T CAR.