Administración Locorregional de Células Genéticamente Modificadas (Células T CAR Combinadas EGFR/IL13Rα2) para el Tratamiento de Gliomas de Alto Grado Recurrentes o Progresivos

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Evaluar la seguridad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de la administración locorregional de terapia con células T CAR autólogas anti-EGFR/anti-IL13Rα2 (células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. En participantes que reciban al menos el 50% de la dosis celular asignada para cada ciclo (1-4) y al menos el 70% de la dosis acumulada total:

1. Estimar la tasa de control de la enfermedad (TCE: respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] + enfermedad estable [EE]);
2. Estimar la tasa de respuesta global (TRG: RC+RP);
3. Estimar el tiempo hasta la progresión (TTP);
4. Estimar la mediana de supervivencia global, y;
5. Estimar la supervivencia global (SG) a los 12 meses.

II. Determinar la viabilidad de la terapia con células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 administrada locorregionalmente, evaluada mediante procesos de leucaféresis y fabricación, incluida la capacidad de cumplir con los requisitos de dosis y liberación del producto de células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2.

OBJETIVOS EXPLORATORIOS:

I. Describir los niveles de citoquinas en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido de la cavidad tumoral (LCT) y la sangre periférica (SP) durante el período de estudio y los cambios en la presencia de citoquinas con respecto a los eventos adversos observados y los resultados del tratamiento.

II. Describir las poblaciones de células T CAR y células inmunitarias endógenas (LCR, LCT, SP).

III. Describir los marcadores tumorales y del microambiente tumoral y su relación con los resultados del tratamiento.

IV. Describir el posible impacto on-target, off-tumor de las células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 infundidas mediante la evaluación de los niveles de testosterona.

V. Para participantes que se sometan a resección(es) secundaria(s), biopsia(s) o recolección post-mortem:

1. Evaluar la persistencia de las células T CAR en el microambiente tumoral y la ubicación de las células T CAR con respecto al sitio de inyección;
2. Evaluar los cambios en los niveles de expresión del antígeno IL13Rα2 y las alteraciones del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) antes y después de la terapia con células T CAR, y;
3. Evaluar los cambios en el panorama tumoral e inmunitario post-terapia.

VI. Comparar descriptivamente la persistencia y la dinámica de expansión de las células T CAR anti-IL13Rα2 y las células T CAR anti-EGFR en el LCR y la sangre.

VII. Mediante el uso de técnicas de modelado biomatemático, caracterizar el crecimiento tumoral y su relación con los resultados del tratamiento.

VIII. Evaluar las características del producto de células T CAR.

IX. Evaluar las respuestas inmunitarias dirigidas contra las células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 en momentos posteriores a la infusión.

ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis.

Los pacientes se someten a leucaféresis seguida de resección quirúrgica, biopsia y colocación de catéter tumoral intracraneal (ICT) y/o ventricular intracraneal (ICV) 1-3 semanas antes del ciclo 1, día 0. Luego, los pacientes reciben células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 a través del catéter ICT y/o ICV durante 5 minutos el día 1 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 7 días hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes pueden recibir ciclos adicionales de células T CAR pool-EGFR/IL13Rα2 según criterio del investigador principal (IP) y del paciente y/o someterse a leucaféresis adicional según sea necesario en el estudio. Los pacientes también se someten a ecocardiografía (ECO) durante el cribado, así como a tomografía por emisión de positrones con fludeoxiglucosa (FDG-PET), resonancia magnética (RM) y recolección de muestras de sangre, LCT y LCR durante todo el estudio.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza seguimiento a los pacientes a los 30 días, a los 3, 6, 9 y 12 meses, y luego anualmente hasta por 15 años después de la última infusión de células T CAR.