Lokoregionale Verabreichung genetisch veränderter Zellen (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-Zellen) zur Behandlung von rezidivierenden oder progredienten hochgradigen Gliomen

PRIMÄRES ZIEL:

I. Bewertung der Sicherheit und Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) der lokoregionalen Verabreichung der autologen Anti-EGFR/Anti-IL13Rα2-CAR-T-Zelltherapie (EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zelle).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bei Teilnehmern, die mindestens 50 % der zugewiesenen Zelldosis für jeden Zyklus (1-4) und mindestens 70 % der gesamten kumulativen Dosis erhalten:

1. Schätzung der Krankheitskontrollrate (DCR: vollständige Remission [CR] + partielle Remission [PR] + stabile Erkrankung [SD]);
2. Schätzung der Gesamtansprechrate (ORR: CR+PR);
3. Schätzung der Zeit bis zur Progression (TTP);
4. Schätzung des medianen Gesamtüberlebens; und
5. Schätzung des Gesamtüberlebens (OS) nach 12 Monaten.

II. Bestimmung der Machbarkeit der lokoregional verabreichten EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zelltherapie, bewertet durch Leukapherese- und Herstellungsprozesse, einschließlich der Fähigkeit, die EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zelldosis und Produktfreigabeanforderungen zu erfüllen.

ERKUNDENDE ZIELE:

I. Beschreibung der Zytokinspiegel in Liquor cerebrospinalis (CSF), Tumorhöhlenflüssigkeit (TCF) und peripherem Blut (PB) während der Studiendauer und Veränderungen des Zytokinvorkommens in Bezug auf beobachtete unerwünschte Ereignisse und Behandlungsergebnisse.

II. Beschreibung der CAR-T-Zell- und endogenen Immunzellpopulationen (CSF, TCF, PB).

III. Beschreibung von Tumor- und Tumormikroumgebungsmarkern und ihrer Beziehung zu Behandlungsergebnissen.

IV. Beschreibung der potenziellen zielgerichteten, außerhalb des Tumors liegenden Wirkung der infundierten EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zellen durch Auswertung der Testosteronspiegel.

V. Für Teilnehmer, die eine sekundäre Resektion, Biopsie oder postmortale Sammlung durchführen:

1. Bewertung der CAR-T-Zellpersistenz in der Tumormikroumgebung und der Lage der CAR-T-Zellen in Bezug auf die Injektionsstelle;
2. Bewertung der Veränderungen der IL13Rα2-Antigenexpressionsniveaus und der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Genveränderungen vor und nach der CAR-T-Zelltherapie; und
3. Bewertung der Veränderungen in Tumor und Immunlandschaft nach der Therapie.

VI. Deskriptiver Vergleich der Persistenz und Expansionsdynamik von IL13Ra2-CAR-T-Zellen und EGFR-CAR-T-Zellen in CSF und Blut.

VII. Charakterisierung des Tumorwachstums und seiner Beziehung zu Behandlungsergebnissen durch biomathematische Modellierungstechniken.

VIII. Bewertung der CAR-T-Zellprodukteigenschaften.

IX. Bewertung der Immunantworten gegen EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zellen zu Zeitpunkten nach der Infusion.

STUDIENABLAUF: Dies ist eine Dosis-Eskalationsstudie.

Patienten unterziehen sich einer Leukapherese, gefolgt von chirurgischer Resektion, Biopsie und Platzierung eines intrakraniellen Tumor- (ICT) und/oder intrakraniellen Ventrikelkatheters (ICV) 1-3 Wochen vor Zyklus 1, Tag 0. Patienten erhalten dann EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zellen über ICT- und/oder ICV-Katheter über 5 Minuten am Tag 1 jedes Zyklus. Zyklen wiederholen sich alle 7 Tage für bis zu 4 Zyklen, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Patienten können zusätzliche Zyklen von EGFR/IL13Rα2-Pool-CAR-T-Zellen nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) und Patienten und/oder bei Bedarf im Rahmen der Studie zusätzliche Leukapheresen erhalten. Patienten unterziehen sich auch während des Screenings einer Echokardiographie (ECHO) sowie einer Fludeoxyglukose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET), Magnetresonanztomographie (MRI) und Blut-, TCF- und CSF-Probenentnahme während der gesamten Studie.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten am Tag 30, nach 3, 6, 9 und 12 Monaten und dann jährlich für bis zu 15 Jahre nach der letzten CAR-T-Zellinfusion nachbeobachtet.