Lokale toediening van genetisch gemodificeerde cellen (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-cellen) voor de behandeling van recidiverende of progressieve hooggradige gliomen

PRIMAIR DOEL:

I. Beoordeel de veiligheid en bepaal de maximaal getolereerde dosis (MTD) van locoregionale toediening van autologe anti-EGFR/anti-IL13Rα2 CAR T-cellen (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cel) therapie.

SECUNDAIRE DOELEN:

I. Bij deelnemers die ten minste 50% van de toegewezen celdosis voor elke cyclus (1-4) en ten minste 70% van de totale cumulatieve dosis ontvangen:

1. Schat de ziektecontrolegraad (DCR: volledige respons [CR] + partiële respons [PR] + stabiele ziekte [SD]);
2. Schat de algehele responsgraad (ORR: CR+PR);
3. Schat de tijd tot progressie (TTP);
4. Schat de mediane algehele overleving, en;
5. Schat de algehele overleving (OS) na 12 maanden.

II. Bepaal de haalbaarheid van locoregionaal toegediende EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-celtherapie zoals beoordeeld door leukafese- en productieprocessen, inclusief het vermogen om te voldoen aan de EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cel dosis- en productvrijgave-eisen.

EXPLORATIEVE DOELEN:

I. Beschrijf cytokine niveaus in cerebrospinaal vocht (CSF), tumorholte vocht (TCF) en perifeer bloed (PB) gedurende de studieperiode en veranderingen in de aanwezigheid van cytokines met betrekking tot waargenomen bijwerkingen en behandelingsuitkomsten.

II. Beschrijf CAR T-cel- en endogene immuuncelpopulaties (CSF, TCF, PB).

III. Beschrijf tumor- en tumormicro-omgevingsmarkers en hun relatie tot behandelingsuitkomsten.

IV. Beschrijf het potentiële on-target, off-tumor effect van geïnfundeerde EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cellen via evaluatie van testosteronniveaus.

V. Voor deelnemers die een secundaire resectie(s), biopsie(s), of /post-mortem verzameling ondergaan:

1. Evalueer CAR T-cel persistentie in de tumormicro-omgeving en locatie van de CAR T-cellen ten opzichte van de injectieplaats;
2. Evalueer veranderingen in IL13Rα2 antigeen expressieniveaus en epidermale groeifactorreceptor (EGFR) genveranderingen voor en na CAR T-celtherapie, en;
3. Evalueer veranderingen in tumor- en immuunlandschap na therapie.

VI. Vergelijk beschrijvend IL13Rα2-CAR T-cel- en EGFR-CAR T-cel persistentie en expansiedynamiek in de CSF en het bloed.

VII. Karakteriseer tumorgroei en de relatie tot behandelingsuitkomsten door gebruik van biomathematische modelleringstechnieken.

VIII. Evalueer CAR T-cel productkenmerken.

IX. Beoordeel immuunresponsen gericht tegen EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cellen op tijdstippen na infusie.

OPZET: Dit is een dosis-escalatie studie.

Patiënten ondergaan leukafese gevolgd door chirurgische resectie, biopsie, en intracraniële tumorale (ICT) en/of intracraniële ventriculaire (ICV) katheterplaatsing 1-3 weken voor cyclus 1, dag 0. Patiënten ontvangen vervolgens EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cellen via ICT en/of ICV katheter gedurende 5 minuten op dag 1 van elke cyclus. Cycli worden elke 7 dagen herhaald voor maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten kunnen aanvullende cycli van EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-cellen ontvangen volgens beslissing van de hoofdonderzoeker (PI) en patiënt en/of aanvullende leukafese ondergaan indien nodig tijdens de studie. Patiënten ondergaan ook echocardiografie (ECHO) tijdens screening, evenals fludeoxyglucose (FDG)-positronemissietomografie (PET), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en bloed-, TCF- en CSF-monsterverzameling gedurende de studie.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten opgevolgd op dag 30, maanden 3, 6, 9, en 12, en vervolgens jaarlijks voor maximaal 15 jaar na de laatste CAR T-celinfusie.