Geneettisesti muunneltujen solujen (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T -solujen) lokoalueellinen annostelu toistuvien tai etenevien korkea-asteisten glioomien hoidossa

ENSIMMÄINEN TAVOITE:<\/p>

I. Arvioida turvallisuutta ja määrittää suurin siedetty annos (MTD) paikallisesti annosteltavalle autologiselle anti-EGFR\/anti-IL13Rα2 CAR-T-solu (EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-solu) -hoidolle.<\/p>

TOISSIJAISET TAVOITTEET:<\/p>

I. Osallistujilla, jotka saavat vähintään 50 % määrätystä solumäärästä kullekin syklille (1-4) ja vähintään 70 % kokonaiskumulatiivisesta annoksesta:<\/p>

1. Arvioida taudinhallintaprosentti (DCR: täydellinen vaste [CR] + osittainen vaste [PR] + stabiili tauti [SD]);<\/li>
2. Arvioida kokonaisvasteprosentti (ORR: CR+PR);<\/li>
3. Arvioida aika etenemiseen (TTP);<\/li>
4. Arvioida keskimääräinen kokonaiseloonjääntiaika, ja;<\/li>
5. Arvioida kokonaiseloonjäänti (OS) 12 kuukauden kohdalla.<\/li><\/ol>

   II. Selvittää paikallisesti annosteltavan EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-soluhoidon toteutettavuutta arvioituna leukafereesin ja valmistusprosessien avulla, mukaan lukien kyky täyttää EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-solun annos- ja tuotteen vapautusvaatimukset.<\/p>

   TUTKIVAT TAVOITTEET:<\/p>

   I. Kuvata sytokiinitasoja aivo-selkäydinnesteessä (CSF), kasvainontelon nesteessä (TCF) ja ääreisveressä (PB) tutkimusjakson aikana ja muutoksia sytokiinien esiintymisessä suhteessa havaittuihin haittatapahtumiin ja hoitotuloksiin.<\/p>

   II. Kuvata CAR-T-solu- ja endogeenisia immuunisolupopulaatioita (CSF, TCF, PB).<\/p>

   III. Kuvata kasvaimen ja kasvainmikroympäristön markkereita ja niiden suhdetta hoitotuloksiin.<\/p>

   IV. Kuvata mahdollista kohteen mukaista, kasvaimen ulkopuolista vaikutusta infusoiduilla EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-soluilla testosteronitasojen arvioinnin kautta.<\/p>

   V. Osallistujille, jotka käyvät läpi toissijaisia resektioita, biopsioita tai kuolemanjälkeistä keräystä:<\/p>

   1. Arvioida CAR-T-solujen pysyvyyttä kasvainmikroympäristössä ja CAR-T-solujen sijaintia suhteessa injektiokohtaan;<\/li>
   2. Arvioida muutoksia IL13Rα2-antigeenin ilmentymistasoissa ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) geenimuutoksissa ennen CAR-T-soluhoitoa ja sen jälkeen, ja;<\/li>
   3. Arvioida muutoksia kasvaimessa ja immuunimaisemassa hoidon jälkeen.<\/li><\/ol>

      VI. Kuvaavasti vertailla IL13Rα2-CAR T-solun ja EGFR-CAR T-solun pysyvyys- ja laajenemisdynamiikkaa CSF:ssä ja veressä.<\/p>

      VII. Biomatemaattisten mallinnustekniikoiden avulla karakterisoida kasvaimen kasvua ja sen suhdetta hoitotuloksiin.<\/p>

      VIII. Arvioida CAR T-solutuotteen ominaisuuksia.<\/p>

      IX. Arvioida immuunivasteita, jotka kohdistuvat EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-soluihin infuusion jälkeisinä ajankohtina.<\/p>

      SUUNNITELMA: Tämä on annoksen korotustutkimus.<\/p>

      Potilaille tehdään leukafereesi, jota seuraa kirurginen resektio, biopsia ja kallon sisäisen kasvaimensisäisen (ICT) ja\/tai kallon sisäisen kammion (ICV) katetrin asettaminen 1-3 viikkoa ennen sykliä 1, päivää 0. Tämän jälkeen potilaat saavat EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-soluja ICT- ja\/tai ICV-katetrin kautta 5 minuutin aikana kunkin syklin päivänä 1. Syklit toistetaan 7 päivän välein enintään 4 syklin ajan, ellei tauti etene tai esiinny hyväksymättömää toksisuutta. Potilaat voivat saada lisäsyklejä EGFR\/IL13Rα2 pool-CAR T-soluista päättävän tutkijan (PI) ja potilaan harkinnan mukaan ja\/tai heille voidaan tehdä ylimääräinen leukafereesi tarvittaessa tutkimuksen aikana. Potilaille tehdään myös kaikukardiografia (ECHO) seulonnan aikana sekä fludeoksiglukoosi (FDG) -positroniemissiotomografia (PET), magneettikuvaus (MRI) sekä veri-, TCF- ja CSF-näytteiden keruu tutkimuksen ajan.<\/p>

      Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan päivänä 30, kuukausina 3, 6, 9 ja 12 sekä sen jälkeen vuosittain enintään 15 vuoden ajan viimeisestä CAR T-soluinfuusiosta.<\/p>