Administration locorégionale de cellules génétiquement modifiées (cellules T CAR pool EGFR/IL13Rα2) pour le traitement des gliomes de haut grade récurrents ou progressifs

OBJECTIF PRIMAIRE :

I. Évaluer la sécurité et déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l'administration locorégionale de cellules T CAR anti-EGFR/anti-IL13Rα2 autologues (thérapie par cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Chez les participants recevant au moins 50 % de la dose cellulaire assignée pour chaque cycle (1-4) et au moins 70 % de la dose cumulative totale :

1. Estimer le taux de contrôle de la maladie (TCM : réponse complète [RC] + réponse partielle [RP] + maladie stable [MS]) ;
2. Estimer le taux de réponse globale (TRG : RC+RP) ;
3. Estimer le temps jusqu'à la progression (TTP) ;
4. Estimer la survie globale médiane, et ;
5. Estimer la survie globale (SG) à 12 mois.

II. Déterminer la faisabilité de la thérapie par cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool administrée locorégionalement, évaluée par les processus de leucaphérèse et de fabrication, y compris la capacité à répondre aux exigences de dose et de libération du produit des cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Décrire les niveaux de cytokines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), le liquide de la cavité tumorale (LCT) et le sang périphérique (SP) pendant la durée de l'étude et les changements dans la présence de cytokines par rapport aux événements indésirables observés et aux résultats du traitement.

II. Décrire les populations de cellules T CAR et de cellules immunitaires endogènes (LCR, LCT, SP).

III. Décrire les marqueurs tumoraux et du microenvironnement tumoral et leur relation avec les résultats du traitement.

IV. Décrire l'impact potentiel hors tumeur mais sur cible des cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool infusées via l'évaluation des niveaux de testostérone.

V. Pour les participants subissant une résection secondaire, une biopsie ou une collecte post-mortem :

1. Évaluer la persistance des cellules T CAR dans le microenvironnement tumoral et la localisation des cellules T CAR par rapport au site d'injection ;
2. Évaluer les changements dans les niveaux d'expression de l'antigène IL13Rα2 et les altérations du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) avant et après la thérapie par cellules T CAR, et ;
3. Évaluer les changements dans le paysage tumoral et immunitaire après la thérapie.

VI. Comparer de manière descriptive la persistance et la dynamique d'expansion des cellules T CAR IL13Ra2 et des cellules T CAR EGFR dans le LCR et le sang.

VII. À l'aide de techniques de modélisation biomathématique, caractériser la croissance tumorale et sa relation avec les résultats du traitement.

VIII. Évaluer les caractéristiques du produit de cellules T CAR.

IX. Évaluer les réponses immunitaires dirigées contre les cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool à différents moments après l'infusion.

PROTOCOLE : Il s'agit d'une étude d'escalade de dose.

Les patients subissent une leucaphérèse suivie d'une résection chirurgicale, d'une biopsie et d'un placement de cathéter tumoral intracrânien (ICT) et/ou ventriculaire intracrânien (ICV) 1 à 3 semaines avant le cycle 1, jour 0. Les patients reçoivent ensuite des cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool via un cathéter ICT et/ou ICV sur 5 minutes le jour 1 de chaque cycle. Les cycles se répètent toutes les 7 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients peuvent recevoir des cycles supplémentaires de cellules T CAR EGFR/IL13Rα2 pool selon la discrétion du chercheur principal (PI) et du patient et/ou subir des leucaphérèses supplémentaires si nécessaire pendant l'étude. Les patients subissent également une échocardiographie (ECHO) lors du dépistage, ainsi qu'une tomographie par émission de positons au fludésoxyglucose (FDG-PET), une imagerie par résonance magnétique (IRM) et des prélèvements de sang, de LCT et de LCR tout au long de l'étude.

Après la fin du traitement de l'étude, les patients sont suivis au jour 30, aux mois 3, 6, 9 et 12, puis annuellement jusqu'à 15 ans après la dernière infusion de cellules T CAR.