Genetikailag módosított sejtek lokoregionális alkalmazása (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T-sejtek) visszatérő vagy progresszív magas fokú gliómák kezelésére

ELSŐDLEGES CÉL:

I. Az autológ anti-EGFR/anti-IL13Rα2 CAR T-sejtek (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejt) terápiának a lokorregionális beadásának biztonságosságának értékelése és a maximálisan tolerált dózis (MTD) meghatározása.

MÁSODLAGOS CÉLOK:

I. Azokban a résztvevőkben, akik minden ciklusban (1-4) legalább a kijelölt sejtdózis 50%-át és a teljes kumulatív dózis legalább 70%-át megkapják:

1. A betegségkontroll ráta (DCR: teljes válasz [CR] + részleges válasz [PR] + stabil betegség [SD]) becslése;
2. Az összes válaszráta (ORR: CR+PR) becslése;
3. A progresszióig eltelt idő (TTP) becslése;
4. A medián teljes túlélés becslése, és;
5. A 12 hónapos teljes túlélés (OS) becslése.

II. Az EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejt terápia lokorregionális beadásának megvalósíthatóságának meghatározása a leukaferezis és a gyártási folyamatok alapján értékelve, beleértve az EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejt dózis és termékkiadási követelmények teljesítésének képességét.

FELFEDEZŐ CÉLOK:

I. A citokinszintek leírása a cerebrospinális folyadékban (CSF), a tumorüregi folyadékban (TCF) és a perifériás vérben (PB) a vizsgálati időszak alatt, valamint a citokinok jelenlétének változásainak leírása a megfigyelt mellékhatások és kezelési eredményekhez viszonyítva.

II. A CAR T-sejtek és endogén immunsejt populációk leírása (CSF, TCF, PB).

III. A tumor és a tumor mikroövezeti markerek leírása, valamint kapcsolatuk a kezelési eredményekkel.

IV. A beadott EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejtek potenciális célirányos, off-tumor hatásának leírása a tesztoszteron szintek értékelésén keresztül.

V. Azoknál a résztvevőknél, akik másodlagos reszekció(n), biopszia(k) vagy posztmortem gyűjtés alá esnek:

1. A CAR T-sejtek perzisztenciájának értékelése a tumor mikroövezetében és a CAR T-sejtek helyének értékelése az injekciós helyhez viszonyítva;
2. Az IL13Rα2 antigén expressziós szintek és az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) génváltozások változásainak értékelése a CAR T-sejt terápia előtt és után, és;
3. A tumor és az immunlandscape változásainak értékelése a terápia után.

VI. Az IL13Ra2-CAR T-sejt és az EGFR-CAR T-sejt perzisztenciájának és expanziós dinamikájának leíró összehasonlítása a CSF-ben és a vérben.

VII. Biomateknikai modellezési technikák alkalmazásával a tumor növekedés jellemzése és kapcsolatának leírása a kezelési eredményekkel.

VIII. A CAR T-sejt termék jellemzőinek értékelése.

IX. Az EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejtek ellen irányuló immunválaszok értékelése az infúzió utáni időpontokban.

TERV: Ez egy dózisemelkedési vizsgálat.

A betegek leukaferezisen esnek át, majd sebészi reszekció, biopszia és intracraniális tumorális (ICT) és/vagy intracraniális ventrikuláris (ICV) katéter elhelyezés 1-3 héttel az 1. ciklus 0. napja előtt. A betegek ezután EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejteket kapnak ICT és/vagy ICV katéteren keresztül 5 perc alatt minden ciklus 1. napján. A ciklusok 7 naponként ismétlődnek legfeljebb 4 ciklusig, betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában. A betegek további EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T-sejt ciklusokat kaphatnak a fővizsgáló (PI) és a beteg döntése alapján, és/vagy további leukaferezisen eshetnek át szükség szerint a vizsgálat során. A betegek szintén átesnek echokardiográfián (ECHO) a szűrés során, valamint fludeoxiglükóz (FDG)-pozitron emissziós tomográfián (PET), mágneses rezonancia képalkotáson (MRI), valamint vér-, TCF- és CSF-mintagyűjtésen a vizsgálat során.

A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket követik a 30. napon, a 3., 6., 9. és 12. hónapban, majd évente legfeljebb 15 évig az utolsó CAR T-sejt infúzió után.