Lokalno-regionalne podanie genetycznie zmodyfikowanych komórek (komórki CAR T z puli EGFR/IL13Rα2) w leczeniu nawracających lub postępujących glejaków wysokiego stopnia złośliwości

GŁÓWNY CEL:

I. Ocena bezpieczeństwa i określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) podania miejscowego autologicznych komórek T CAR anty-EGFR/anty-IL13Rα2 (terapia komórkami T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR).

CELE DRUGORZĘDNE:

I. U uczestników, którzy otrzymają co najmniej 50% przypisanej dawki komórek w każdym cyklu (1-4) i co najmniej 70% całkowitej dawki skumulowanej:

1. Oszacowanie odsetka kontroli choroby (DCR: całkowita odpowiedź [CR] + częściowa odpowiedź [PR] + stabilna choroba [SD]);
2. Oszacowanie ogólnego odsetka odpowiedzi (ORR: CR+PR);
3. Oszacowanie czasu do progresji (TTP);
4. Oszacowanie mediany przeżycia całkowitego, oraz;
5. Oszacowanie przeżycia całkowitego (OS) w 12 miesięcy.

II. Określenie wykonalności miejscowo podawanej terapii komórkami T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR ocenianej na podstawie procesów leukaferezy i wytwarzania, w tym możliwości spełnienia wymagań dotyczących dawki komórek T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR i wymagań dotyczących uwalniania produktu.

CELE EKSPLORACYJNE:

I. Opisanie poziomów cytokin w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), płynie z jamy guza (TCF) i krwi obwodowej (PB) w okresie badania oraz zmian w obecności cytokin w odniesieniu do obserwowanych zdarzeń niepożądanych i wyników leczenia.

II. Opisanie populacji komórek T CAR i endogennych komórek odpornościowych (CSF, TCF, PB).

III. Opisanie markerów guza i mikrośrodowiska guza oraz ich związku z wynikami leczenia.

IV. Opisanie potencjalnego wpływu celowanego, pozaguzowego podanych komórek T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR poprzez ocenę poziomów testosteronu.

V. U uczestników poddanych wtórnej resekcji, biopsji lub pobraniu pośmiertnemu:

1. Ocena utrzymywania się komórek T CAR w mikrośrodowisku guza i lokalizacji komórek T CAR w odniesieniu do miejsca wstrzyknięcia;
2. Ocena zmian w poziomach ekspresji antygenu IL13Rα2 i zmian w genie receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) przed i po terapii komórkami T CAR, oraz;
3. Ocena zmian w guzie i krajobrazie immunologicznym po terapii.

VI. Opisowe porównanie utrzymywania się i dynamiki ekspansji komórek T CAR IL13Ra2-CAR i EGFR-CAR w CSF i krwi.

VII. Poprzez zastosowanie technik modelowania biomatematycznego, scharakteryzowanie wzrostu guza i jego związku z wynikami leczenia.

VIII. Ocena charakterystyk produktu komórek T CAR.

IX. Ocena odpowiedzi immunologicznych skierowanych przeciwko komórkom T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR w punktach czasowych po podaniu.

SCHEMAT: Jest to badanie z eskalacją dawki.

Pacjenci przechodzą leukaferezę, a następnie resekcję chirurgiczną, biopsję i założenie cewnika do guza śródczaszkowego (ICT) i/lub komorowego śródczaszkowego (ICV) 1-3 tygodnie przed cyklem 1, dniem 0. Następnie pacjenci otrzymują komórki T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR przez cewnik ICT i/lub ICV przez 5 minut w dniu 1 każdego cyklu. Cykle powtarzają się co 7 dni do 4 cykli, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci mogą otrzymać dodatkowe cykle komórek T CAR EGFR/IL13Rα2 pool-CAR według uznania głównego badacza (PI) i pacjenta i/lub przejść dodatkową leukaferezę w razie potrzeby w trakcie badania. Pacjenci przechodzą również echokardiografię (ECHO) podczas badań przesiewowych, a także pozytonową tomografię emisyjną (PET) z fludeoksyglukozą (FDG), obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) oraz pobieranie próbek krwi, TCF i CSF przez cały okres badania.

Po zakończeniu leczenia w badaniu, pacjenci są obserwowani w dniu 30, miesiącach 3, 6, 9 i 12, a następnie corocznie do 15 lat po ostatniej infuzji komórek T CAR.