Lokoregionální podávání geneticky upravených buněk (EGFR/IL13Rα2 Pool-CAR T buňky) pro léčbu recidivujících nebo progresivních vysoce maligních gliomů

PRIMÁRNÍ CÍL:

I. Posoudit bezpečnost a stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) lokoregionálního podávání autologních anti-EGFR/anti-IL13Rα2 CAR T-buněk (EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buňky) terapie.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE:

I. U účastníků, kteří dostanou alespoň 50 % přidělené buněčné dávky pro každý cyklus (1–4) a alespoň 70 % celkové kumulativní dávky:

1. Odhadnout míru kontroly onemocnění (DCR: kompletní odpověď [CR] + částečná odpověď [PR] + stabilní onemocnění [SD]);
2. Odhadnout celkovou míru odpovědi (ORR: CR + PR);
3. Odhadnout čas do progrese (TTP);
4. Odhadnout medián celkového přežití a
5. Odhadnout celkové přežití (OS) za 12 měsíců.

II. Stanovit proveditelnost lokoregionálně podávané EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buněčné terapie hodnocené pomocí leukaferézy a výrobních procesů, včetně schopnosti splnit požadavky na dávku EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buněk a uvolnění produktu.

EXPLORATIVNÍ CÍLE:

I. Popsat hladiny cytokinů v mozkomíšním moku (CSF), tekutině z nádorové dutiny (TCF) a periferní krvi (PB) během studijního období a změny v přítomnosti cytokinů ve vztahu k pozorovaným nežádoucím účinkům a výsledkům léčby.

II. Popsat populace CAR T buněk a endogenních imunitních buněk (CSF, TCF, PB).

III. Popsat markery nádoru a nádorového mikroprostředí a jejich vztah k výsledkům léčby.

IV. Popsat potenciální on-target, off-tumor dopad infundovaných EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buněk prostřednictvím hodnocení hladin testosteronu.

V. U účastníků, kteří podstoupí sekundární resekci, biopsii nebo post-mortem odběr:

1. Vyhodnotit perzistenci CAR T buněk v nádorovém mikroprostředí a lokalizaci CAR T buněk vzhledem k místu injekce;
2. Vyhodnotit změny v úrovních exprese antigenu IL13Rα2 a alterace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) před a po terapii CAR T buňkami, a
3. Vyhodnotit změny v nádorovém a imunitním prostředí po terapii.

VI. Popisně porovnat perzistenci a expanzní dynamiku IL13Ra2-CAR T buněk a EGFR-CAR T buněk v CSF a krvi.

VII. Pomocí biomatematických modelovacích technik charakterizovat růst nádoru a jeho vztah k výsledkům léčby.

VIII. Vyhodnotit charakteristiky produktu CAR T buněk.

IX. Posoudit imunitní odpovědi namířené proti EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buňkám v časových bodech po infuzi.

SCHÉMA: Jedná se o studii s eskalací dávky.

Pacienti podstoupí leukaferézu následovanou chirurgickou resekcí, biopsií a umístěním intrakraniálního tumorálního (ICT) a/nebo intrakraniálního ventrikulárního (ICV) katétru 1–3 týdny před cyklem 1, den 0. Pacienti pak dostávají EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buňky prostřednictvím ICT a/nebo ICV katétru po dobu 5 minut v den 1 každého cyklu. Cykly se opakují každých 7 dní až do 4 cyklů při absenci progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohou dostat další cykly EGFR/IL13Rα2 pool-CAR T buněk podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) a pacienta a/nebo podstoupit další leukaferézu podle potřeby ve studii. Pacienti také podstoupí echokardiografii (ECHO) během screeningu, stejně jako fludeoxyglukózovou (FDG) pozitronovou emisní tomografii (PET), magnetickou rezonanci (MRI) a odběr vzorků krve, TCF a CSF během celé studie.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni ve dnech 30, měsících 3, 6, 9 a 12 a poté každoročně až po dobu 15 let po poslední infuzi CAR T buněk.