尼替西农治疗碱尿症的长期研究
2021年8月3日 更新者：National Human Genome Research Institute (NHGRI)
尼替西农在尿黑素尿症中的长期临床试验
这项为期 3 年的研究将检验长期使用尼替西农 (Orfadin) 治疗尿黑酸尿症患者关节问题的安全性和有效性，尿黑酸尿症是一种遗传性疾病，其中一种叫做尿黑酸的化合物会积聚。 过量的尿黑酸会导致关节炎和关节活动受限。 它还可能导致心脏瓣膜损伤和肾结石。
30 至 80 岁的尿酸尿症患者可能符合本研究的条件。 患者必须有髋关节受累，但至少保留一个髋关节。 候选人是从参加方案 00-HG-0141“尿黑酸尿症的临床、生化和分子研究”的患者中招募的。 参与者可以同时输入两个协议。
参与者被随机分配到两个治疗组之一：一组每天服用常规药物和 2 毫克尼替西农胶囊；另一组每天服用 2 毫克尼替西农胶囊。另一组只服用他们的常规药物。 服用尼替西农的患者在开始治疗后 2 周和 6 周进行血液检查以测量肝功能。 在开始治疗之前，所有患者都会被送往 NIH 临床中心 4-5 天，以接受以下程序：
- 病史和体格检查
- 24 小时尿液收集以检测糖、蛋白质和其他分子
- 肝脏和甲状腺功能的血液检查、血细胞计数和血液化学
- 血液和尿液测试以测量酪氨酸和其他氨基酸以及尿黑酸
- 骨骼 X 光片
- 腹部螺旋 CT（计算机断层扫描）检测肾结石
- 由康复医学和疼痛专家进行眼科检查和评估，并根据需要进行皮肤、大脑、肺、心脏和肾脏方面的其他咨询
所有患者，无论他们是否接受尼替西农，每 4 个月返回临床中心进行 2-3 天的随访，以进行病史和体格检查、血液检查和两次 24 小时尿液收集。 每 12 个月（开始研究后的 12、24 和 36 个月），患者还会重复进行骨 X 光检查、螺旋 CT、肾脏超声检查、超声心动图和心电图检查。 在研究结束时对大脑进行磁共振成像 (MRI)。
研究登记期结束后 16 个月，对治疗组和未治疗组进行评估。 如果尼替西农在治疗组中延缓了关节疾病的进展，则该研究继续进行并且所有患者在研究的剩余部分都接受该药物。 如果没有，则研究再继续 20 个月，届时研究结束并重复评估过程。
出现角膜结晶、疼痛或严重肝脏或神经系统毒性等症状的患者可能会退出研究。
研究概览
详细说明
尿黑酸尿症是一种罕见的代谢性疾病，其中尿黑酸 (HGA) 是酪氨酸分解代谢的中间代谢产物，由于尿黑酸氧化酶缺乏而蓄积。
由于 HGA 及其氧化代谢物的结合，尿黑酸尿患者表现出尿黑酸尿和褐变，或各种组织的深色色素沉着。
褐黄病导致软骨的衰弱性破坏、关节炎、腰骶强直、运动受限和晚年骨退化。
尿酸尿症没有有效的治疗方法。
然而，一种名为 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl) - 1, 3-cyclohexanedione (nitisinone, NTBC, Orfadin) 的化合物会抑制 4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶，该酶会产生 HGA。
尼替西农的剂量约为 1 mg/kg/天，已证明对 I 型酪氨酸血症安全有效，I 型酪氨酸血症会导致婴儿和儿童患致命性肝病。
根据方案 97-HG-0201，我们用尼替西农治疗了 9 名尿黑酸尿症患者；对于每天两次服用 1.05 mg 的 7 人，HA 从 4.0 ±1.8 g/24h 下降到 0.2 ±0.2 g/24h（正常 0.028 ±0.015 g/24h，n=10）。
血浆酪氨酸水平从 67 正负 18 微升上升至 760 正负 181 微升。目前的方案 (05-HG-0076) 是一项随机对照临床试验，旨在确定尼替西农（每天 2 毫克）是否有益于alkaptonuira 的关节症状。
患者在 NIH 临床研究中心每 4 个月接受一次检查，为期 3 年。
髋关节运动范围 (ROM) 作为主要结果参数，尼替西农 (Orfadin) 由瑞典孤儿国际公司通过 William A. Gahl 获得的新药研究申请 (IND) 提供。
40 名患者（20 名接受尼替西农治疗，20 名未接受治疗）已入组至少 16 个月，中期分析显示有希望的结果。
服用尼替西农的患者的严重不良事件包括心肌梗死、角膜病和与胆结石相关的肝功能检查升高。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
40
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
30年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
- 纳入标准：
- 年龄 30-80 岁，不限性别
- 基于尿液 HGA 排泄量大于 0.4 g/24h 的尿酸尿症诊断
- 至少剩下一个髋关节
- 髋关节受累的一些证据，例如疼痛或运动范围减小
- 能够前往 NIH 临床研究中心进行入学
- 同意的能力
- 当地医疗随访的可用性
排除标准：
- 年龄小于 30 岁或大于 80 岁
- 非黑尿症引起的褐黄病
- 双侧髋关节置换
- 角膜病变
- 隐形眼镜
- 不受控制的青光眼
- 心肌梗塞病史
- 肺气肿或肺功能不全病史（用力肺活量低于 70%）
- 干扰医护人员依从性或沟通的精神疾病或神经系统疾病
- 当前的恶性肿瘤
- 开放性皮损
- 干扰酪氨酸分解代谢的饮食习惯或顺势疗法的使用。 饮食必须合理均衡，由营养师确定。
- 不受控制的高血压（收缩压大于 180 或舒张压大于 95）
- 极度酗酒或严重肝病史
- 肝脏右肋缘以下大于 3 cm
- 指示心肌梗塞的心电图变化、心律失常、心动过速、心动过缓、左束支传导阻滞
- 胸部影像学异常，包括浸润、肿块、充血性心力衰竭、栓塞、肺不张
- 血清钾低于 3. 0 mEq/L
- 血清肌酐大于 2.0 mg/dL
- 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) 大于 41 U/L 或血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 大于 34 U/L
- 肌酸激酶 (CK) 大于 500 U/L
- 血红蛋白低于 10.0 g/dL
- 血小板小于 100 k/mm(3)
- 白细胞 (WBC) 低于 3.0 k/microL
- 游离甲状腺素 (T4) 大于 15 微克/分升
- T4 小于 4 微克/分升
- 红细胞沉降率 (ESR) 大于 100 mm/h
- 血浆酪氨酸大于 150 microM
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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无干预：控制
没有治疗
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实验性的：尼替西农治疗
受试者每天一次口服尼替西农 2 mg。
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治疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总 ROM 的变化更糟糕的髋关节
大体时间：在基线和 36 个月时测量
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36 个月时较差髋关节的总（外部 + 内部）髋关节运动范围 (ROM) 相对于基线的变化。
患者仰卧在检查台上。
患者将他/她的臀部和膝盖弯曲至 90 度。
检查者用测角仪测量患者的髋关节外旋和髋关节内旋运动范围。
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在基线和 36 个月时测量
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Schober 测试的变化
大体时间：在基线和 36 个月时测量
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36 个月时 Schober 测试基线的变化。
Schober 的测试测量患者弯曲他/她的下背部的能力。
检查者在 L5（第五腰椎）处做一个标记，并将一根手指放在该标记下方 5 厘米处，另一根手指放在该标记上方 10 厘米处。
要求患者触摸他/她的脚趾。
检查者测量两个手指之间距离的增加。
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在基线和 36 个月时测量
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功能范围评估的变化
大体时间：在基线和 36 个月时测量
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36 个月时功能范围评估基线的变化。
功能伸展评估衡量一个人伸出的手臂长度与他们保持平衡时最大向前伸展之间的差异。
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在基线和 36 个月时测量
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改变定时起床去
大体时间：在基线和 36 个月时测量
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与 36 个月时定时起床和走动的基线相比的变化。
定时起床时，要求患者从标准椅子上站起步行3米，转身走回椅子坐下。
检查者测量患者完成这一系列任务所需的时间。
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在基线和 36 个月时测量
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6 分钟步行测试 (6MWT) 的变化
大体时间：在基线和 36 个月时测量
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36 个月时 6MWT 基线的变化。
6MWT 测量患者在六分钟内在平坦的硬表面上可以快速行走的距离。
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在基线和 36 个月时测量
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Introne WJ, Phornphutkul C, Bernardini I, McLaughlin K, Fitzpatrick D, Gahl WA. Exacerbation of the ochronosis of alkaptonuria due to renal insufficiency and improvement after renal transplantation. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):136-42. doi: 10.1016/s1096-7192(02)00121-x.
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Janocha S, Wolz W, Srsen S, Srsnova K, Montagutelli X, Guenet JL, Grimm T, Kress W, Muller CR. The human gene for alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics. 1994 Jan 1;19(1):5-8. doi: 10.1006/geno.1994.1003.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2005年1月1日
初级完成 (实际的)
2009年4月1日
研究完成 (实际的)
2009年4月1日
研究注册日期
首次提交
2005年4月7日
首先提交符合 QC 标准的
2005年4月7日
首次发布 (估计)
2005年4月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年8月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年8月3日
最后验证
2010年12月1日
更多信息
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