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Langzeitstudie von Nitisinon zur Behandlung von Alkaptonurie

3. August 2021 aktualisiert von: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Klinische Langzeitstudie mit Nitisinon bei Alkaptonurie

Diese 3-Jahres-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Nitisinon (Orfadin) zur Behandlung von Gelenkproblemen bei Patienten mit Alkaptonurie, einer Erbkrankheit, bei der sich eine Verbindung namens Homogentisinsäure anreichert. Die überschüssige Homogentisinsäure verursacht Arthritis und eingeschränkte Gelenkbewegungen. Es kann auch Herzklappenschäden und Nierensteine ​​verursachen.

Patienten zwischen 30 und 80 Jahren mit Alkaptonurie können für diese Studie in Frage kommen. Die Patienten müssen eine Hüftbeteiligung haben, aber mindestens ein verbleibendes Hüftgelenk. Die Kandidaten werden unter den Patienten rekrutiert, die in Protokoll 00-HG-0141, „Clinical, Biochemical, and Molecular Investigations into Alkaptonuria“, eingeschrieben sind. Die Teilnehmer können beide Protokolle gleichzeitig eingeben.

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: Eine Gruppe nimmt ihre üblichen Medikamente plus täglich eine 2-mg-Nitisinon-Kapsel ein; die andere Gruppe nimmt nur ihre üblichen Medikamente ein. Bei Patienten, die Nitisinon einnehmen, werden 2 Wochen und 6 Wochen nach Beginn der Behandlung Blutuntersuchungen zur Messung der Leberfunktion durchgeführt. Vor Beginn der Therapie werden alle Patienten für 4-5 Tage in das NIH Clinical Center aufgenommen, um sich den folgenden Verfahren zu unterziehen:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung
  • 24-Stunden-Urinsammlung zum Testen auf Zucker, Protein und andere Moleküle
  • Bluttests für Leber- und Schilddrüsenfunktion, Blutbild und Blutchemie
  • Blut- und Urintests zur Bestimmung von Tyrosin und anderen Aminosäuren und Homogentisinsäure
  • Knochenröntgen
  • Spiral-CT (Computertomographie) des Bauches zum Nachweis von Nierensteinen
  • Augenuntersuchungen und -beurteilungen durch Fachärzte für Rehabilitationsmedizin und Schmerz sowie bei Bedarf weitere Beratungen zu Haut, Gehirn, Lunge, Herz und Niere

Alle Patienten, ob sie Nitisinon erhalten oder nicht, kehren alle 4 Monate für eine 2-3-tägige Nachsorge für eine Anamnese und körperliche Untersuchung, Bluttests und zwei 24-Stunden-Urinsammlungen in das Klinikzentrum zurück. Alle 12 Monate (12, 24 und 36 Monate nach Beginn der Studie) werden bei den Patienten auch Knochenröntgen, Spiral-CT, Nierenultraschall, Echokardiogramm und Elektrokardiogramm wiederholt. Am Ende der Studie wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns durchgeführt.

Sechzehn Monate nach dem Ende des Studienaufnahmezeitraums werden die behandelten und nicht behandelten Gruppen ausgewertet. Wenn Nitisinon das Fortschreiten der Gelenkerkrankung in der behandelten Gruppe verzögert hat, wird die Studie fortgesetzt und alle Patienten erhalten das Medikament für den Rest der Studie. Wenn nicht, wird die Studie weitere 20 Monate fortgesetzt, danach endet die Studie und der Bewertungsprozess wird wiederholt.

Patienten, die Symptome wie Hornhautkristalle, Schmerzen oder schwere Leber- oder Nervensystemtoxizität entwickeln, können aus der Studie genommen werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Alkaptonurie ist eine seltene Stoffwechselerkrankung, bei der Homogentisinsäure (HGA), ein intermediärer Metabolit im Tyrosinabbau, aufgrund eines Mangels des Enzyms Homogentisinsäureoxidase akkumuliert. Patienten mit Alkaptonurie zeigen eine homogentisische Acidurie und Ochronose oder eine dunkle Pigmentierung verschiedener Gewebe aufgrund der Bindung von HGA und seinen oxidierten Metaboliten. Die Ochronose führt zu einer schwächenden Zerstörung des Knorpels, Arthritis, lumbosakraler Ankylose, Bewegungseinschränkung und Knochenabbau im späteren Leben. Es gibt keine wirksame Therapie für Alkaptonurie. Eine Verbindung namens 2-(2-Nitro-4-trifluormethylbenzoyl) - 1, 3-Cyclohexandion (Nitisinon, NTBC, Orfadin) hemmt jedoch die 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase, das Enzym, das HGA produziert. Nitisinon hat sich in Dosen von etwa 1 mg/kg/Tag als sicher und wirksam bei Tyrosinämie Typ I erwiesen, die bei Säuglingen und Kindern eine tödliche Lebererkrankung verursacht. Gemäß Protokoll 97-HG-0201 behandelten wir 9 Alkaptonurie-Patienten mit Nitisinon; bei den 7, die zweimal täglich 1,05 mg erhielten, fiel die HA von 4,0 plus oder minus 1,8 g/24 h auf 0,2 plus oder minus 0,2 g/24 h (normal 0,028 plus oder minus 0,015 g/24 h, n=10). Die Tyrosinspiegel im Plasma stiegen von 67 plus oder minus 18 Mikromol auf 760 plus oder minus 181 Mikromol. Das aktuelle Protokoll (05-HG-0076) ist eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie, um festzustellen, ob Nitisinon (2 mg täglich) von Vorteil ist die gemeinsamen Symptome von Alkaptonuira. Die Patienten werden 3 Jahre lang alle 4 Monate im NIH Clinical Research Center untersucht. Der Bewegungsbereich des Hüftgelenks (ROM) dient als primärer Ergebnisparameter, und Nitisinon (Orfadin) wird von Swedish Orphan International im Rahmen eines Investigational New Drug Application (IND) bereitgestellt, der von William A. Gahl erhalten wurde. Vierzig Patienten (20 mit Nitisinon-Behandlung und 20 unbehandelt) wurden für mindestens 16 Monate aufgenommen, und eine Zwischenanalyse zeigt vielversprechende Ergebnisse. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten unter Nitisinon gehörten ein Tod durch Myokardinfarkt, Keratopathie und erhöhte Leberfunktionstests im Zusammenhang mit Gallensteinen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

30 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:
  • Alter 30-80 Jahre, beide Geschlechter
  • Diagnose einer Alkaptonurie basierend auf einer HGA-Ausscheidung im Urin von mehr als 0,4 g/24 h
  • Mindestens ein Hüftgelenk verbleibt
  • Einige Hinweise auf eine Beteiligung der Hüfte, z. B. Schmerzen oder eingeschränkte Bewegungsfreiheit
  • Fähigkeit, für Zulassungen zum NIH Clinical Research Center zu reisen
  • Einwilligungsfähigkeit
  • Verfügbarkeit lokaler medizinischer Nachsorge

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  • Alter unter 30 oder über 80
  • Nicht-Alkaptonurie Ursachen der Ochronose
  • Beidseitiger Hüftgelenksersatz
  • Keratopathie
  • Kontaktlinsen
  • Unkontrolliertes Glaukom
  • Geschichte des Myokardinfarkts
  • Vorgeschichte von Emphysem oder Lungeninsuffizienz (erzwungene Vitalkapazität von weniger als 70 %)
  • Psychiatrische Erkrankung oder neurologische Erkrankung, die die Compliance oder die Kommunikation mit dem Gesundheitspersonal beeinträchtigt
  • Aktuelle Malignität
  • Offene Hautläsionen
  • Ernährungsgewohnheiten oder Anwendung homöopathischer Therapien, die den Tyrosinkatabolismus beeinträchtigen. Die Ernährung muss angemessen ausgewogen sein, wie von einem Ernährungsberater festgelegt.
  • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck größer als 180 systolisch oder größer als 95 diastolisch)
  • Vorgeschichte von extremem Alkoholmissbrauch oder schwerer Lebererkrankung
  • Leber größer als 3 cm unterhalb des rechten Rippenbogens
  • Veränderungen im Elektrokardiogramm, die auf einen Myokardinfarkt hinweisen, Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie, Linksschenkelblock
  • Röntgenologische Anomalien des Brustkorbs, einschließlich Infiltrat, Raumforderung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Embolie, Atelektase
  • Serumkalium weniger als 3,0 mEq/L
  • Serumkreatinin größer als 2,0 mg/dL
  • Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) größer als 41 U/l oder Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) größer als 34 U/l
  • Kreatinkinase (CK) größer als 500 U/L
  • Hämoglobin unter 10,0 g/dL
  • Blutplättchen unter 100 k/mm(3)
  • Weiße Blutkörperchen (WBCs) weniger als 3,0 k/microL
  • Freies Thyroxin (T4) größer als 15 Mikrogramm/dL
  • T4 weniger als 4 Mikrogramm/dl
  • Erythrozytensedimentationsrate (ESR) größer als 100 mm/h
  • Plasmatyrosin größer als 150 Mikromol

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Single

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Kein Eingriff: Kontrolle
Keine Behandlung
Experimental: Mit Nitisinon behandelt
Die Probanden erhielten einmal täglich 2 mg Nitisinon oral.
Arzneimittel: Nitisinon (NTBC)
Behandlung
Andere Namen:
  • Orfadin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des Gesamt-ROM Schlechtere Hüfte
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung des gesamten (externen + internen) Hüftbewegungsbereichs (ROM) in der schlechteren Hüfte nach 36 Monaten gegenüber dem Ausgangswert. Der Patient liegt in Rückenlage auf dem Untersuchungstisch. Der Patient beugt Hüfte und Knie um 90 Grad. Der Untersucher misst mit einem Goniometer den Bewegungsumfang der Hüftaußenrotation und der Hüftinnenrotation des Patienten.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung im Schober-Test
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung gegenüber dem Ausgangswert des Schober-Tests nach 36 Monaten. Der Schober-Test misst die Fähigkeit eines Patienten, seinen/ihren unteren Rücken zu beugen. Der Untersucher macht eine Markierung bei L5 (fünfter Lendenwirbel) und platziert einen Finger 5 cm unterhalb und einen weiteren Finger 10 cm oberhalb dieser Markierung. Der Patient wird aufgefordert, seine Zehen zu berühren. Der Untersucher misst die Abstandszunahme zwischen den beiden Fingern.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung der Bewertung der funktionalen Reichweite
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung gegenüber dem Ausgangswert der Bewertung der funktionellen Reichweite nach 36 Monaten. Die Bewertung der funktionellen Reichweite misst den Unterschied zwischen der Länge des ausgestreckten Arms einer Person und ihrer maximalen Reichweite nach vorne, während das Gleichgewicht gehalten wird.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung in Timed Stehen Sie auf und gehen Sie
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung vom Ausgangswert des zeitgesteuerten Aufstehens und Gehens mit 36 ​​Monaten. Beim zeitgesteuerten Aufstehen und Gehen wird der Patient gebeten, von einem Standardstuhl aufzustehen und eine Strecke von 3 Metern zu gehen, sich umzudrehen und zurück zum Stuhl zu gehen und sich hinzusetzen. Der Untersucher misst die Zeit, die der Patient benötigt, um diese Reihe von Aufgaben auszuführen.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Änderung im 6-Minuten-Gehtest (6MWT)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des 6MWT nach 36 Monaten. Der 6MWT misst die Entfernung, die ein Patient innerhalb von sechs Minuten schnell auf einer ebenen, harten Oberfläche zurücklegen kann.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. April 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. April 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

8. April 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. August 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. August 2021

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2010

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 050076
  • 05-HG-0076 (Andere Kennung: NHGRI)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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