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Estudio a largo plazo de nitisinona para tratar la alcaptonuria

3 de agosto de 2021 actualizado por: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Ensayo clínico a largo plazo de nitisinona en alcaptonuria

Este estudio de 3 años examinará la seguridad y eficacia del uso a largo plazo de nitisinona (Orfadin) para tratar problemas articulares en pacientes con alcaptonuria, una enfermedad hereditaria en la que se acumula un compuesto llamado ácido homogentísico. El exceso de ácido homogentísico provoca artritis y limitación del movimiento articular. También puede causar daño a las válvulas cardíacas y cálculos renales.

Los pacientes entre 30 y 80 años de edad con alcaptonuria pueden ser elegibles para este estudio. Los pacientes deben tener afectación de la cadera, pero al menos una articulación de la cadera remanente. Los candidatos se reclutan entre los pacientes inscritos en el protocolo 00-HG-0141, "Investigaciones clínicas, bioquímicas y moleculares sobre alcaptonuria". Los participantes pueden ingresar a ambos protocolos simultáneamente.

Los participantes se asignan al azar a uno de dos grupos de tratamiento: un grupo toma sus medicamentos habituales más una cápsula de nitisinona de 2 mg al día; el otro grupo toma solo sus medicamentos habituales. Los pacientes que toman nitisinona se someten a análisis de sangre para medir la función hepática 2 semanas y 6 semanas después de comenzar el tratamiento. Antes de comenzar la terapia, todos los pacientes son admitidos en el Centro Clínico NIH durante 4 a 5 días para someterse a los siguientes procedimientos:

  • Historial médico y examen físico
  • Recolección de orina de 24 horas para detectar azúcar, proteínas y otras moléculas
  • Exámenes de sangre para la función hepática y tiroidea, hemogramas y química sanguínea
  • Exámenes de sangre y orina para medir tirosina y otros aminoácidos y ácido homogentísico
  • radiografías de huesos
  • TC espiral (tomografía computarizada) del abdomen para detectar cálculos renales
  • Examen de la vista y evaluaciones por especialistas en medicina de rehabilitación y dolor, además de otras consultas en piel, cerebro, pulmón, corazón y riñón, según sea necesario.

Todos los pacientes, ya sea que reciban o no nitisinona, regresan al Centro Clínico para una admisión de seguimiento de 2 a 3 días cada 4 meses para un historial y examen físico, análisis de sangre y dos recolecciones de orina de 24 horas. Cada 12 meses (12, 24 y 36 meses después de comenzar el estudio), los pacientes también se repiten con radiografías óseas, tomografía computarizada helicoidal, ecografía renal, ecocardiograma y electrocardiograma. Se realiza una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro al final del estudio.

Dieciséis meses después del final del período de inscripción en el estudio, se evalúan los grupos tratados y no tratados. Si la nitisinona ha retrasado la progresión de la enfermedad articular en el grupo tratado, el estudio continúa y todos los pacientes reciben el fármaco durante el resto del estudio. Si no, el estudio continúa por otros 20 meses, momento en el cual finaliza el estudio y se repite el proceso de evaluación.

Los pacientes que desarrollen síntomas tales como cristales en la córnea, dolor o toxicidad grave en el hígado o el sistema nervioso pueden retirarse del estudio.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La alcaptonuria es una enfermedad metabólica rara en la que el ácido homogentísico (HGA), un metabolito intermediario en el catabolismo de la tirosina, se acumula debido a la deficiencia de la enzima ácido homogentísico oxidasa. Los pacientes con alcaptonuria exhiben aciduria homogentísica y ocronosis, o pigmentación oscura de varios tejidos debido a la unión de HGA y sus metabolitos oxidados. La ocronosis produce una destrucción debilitante del cartílago, artritis, anquilosis lumbosacra, limitación del movimiento y deterioro óseo en etapas posteriores de la vida. No existe una terapia eficaz para la alcaptonuria. Sin embargo, un compuesto llamado 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) - 1, 3-ciclohexanodiona (nitisinona, NTBC, Orfadin) inhibe la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, la enzima que produce HGA. La nitisinona, a dosis de aproximadamente 1 mg/kg/día, ha demostrado ser segura y eficaz en la tirosinemia tipo I, que causa enfermedad hepática mortal en lactantes y niños. Bajo el protocolo 97-HG-0201, tratamos a 9 pacientes con alcaptonuria con nitisinona; para los 7 que recibieron 1,05 mg dos veces al día, la HA cayó de 4,0 más o menos 1,8 g/24h a 0,2 más o menos 0,2 g/24h (normal 0,028 más o menos 0,015 g/24h, n=10). Los niveles de tirosina en plasma aumentaron de 67 más o menos 18 micro M a 760 más o menos 181 micro M. El protocolo actual (05-HG-0076) es un ensayo clínico aleatorizado y controlado para determinar si la nitisinona (2 mg diarios) es beneficiosa para los síntomas conjuntos de alkaptonuira. Los pacientes son examinados en el Centro de Investigación Clínica de los NIH cada 4 meses durante 3 años. El rango de movimiento de la articulación de la cadera (ROM) sirve como el parámetro de resultado primario, y la nitisinona (Orfadin) es proporcionada por Swedish Orphan International a través de una Solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (IND), obtenida por William A. Gahl. Cuarenta pacientes (20 con tratamiento con nitisinona y 20 sin tratamiento) se han inscrito durante al menos 16 meses, y un análisis intermedio muestra resultados prometedores. Los eventos adversos graves en pacientes que toman nitisinona incluyen muerte por infarto de miocardio, queratopatía y pruebas de función hepática elevadas relacionadas con cálculos biliares.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

40

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

30 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
  • Edad 30-80 años, cualquier género
  • Diagnóstico de alcaptonuria basado en excreción urinaria de HGA superior a 0,4 g/24h
  • Queda al menos una articulación de la cadera
  • Cierta evidencia de afectación de la cadera, por ejemplo, dolor o disminución del rango de movimiento
  • Posibilidad de viajar al Centro de Investigación Clínica de los NIH para admisiones
  • Capacidad de consentimiento
  • Disponibilidad de seguimiento médico local

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Edad menor de 30 o mayor de 80
  • Causas de ocronosis distintas de la alcaptonuria
  • Reemplazo bilateral de la articulación de la cadera
  • Queratopatía
  • Lentes de contacto
  • Glaucoma no controlado
  • Historia de infarto de miocardio
  • Antecedentes de enfisema o insuficiencia pulmonar (Capacidad vital forzada inferior al 70%)
  • Enfermedad psiquiátrica o enfermedad neurológica que interfiere con el cumplimiento o la comunicación con el personal de atención médica
  • Neoplasia maligna actual
  • Lesiones abiertas de la piel
  • Hábitos dietéticos o uso de terapias homeopáticas que interfieren con el catabolismo de la tirosina. La dieta debe ser razonablemente equilibrada, según lo determine un dietista.
  • Hipertensión no controlada (presión arterial superior a 180 sistólica o superior a 95 diastólica)
  • Antecedentes de abuso extremo de alcohol o enfermedad hepática grave
  • Hígado más de 3 cm por debajo del margen costal derecho
  • Cambios en el electrocardiograma indicativos de infarto de miocardio, arritmia, taquicardia, bradicardia, bloqueo de rama izquierda del haz de His
  • Anomalías radiográficas de tórax, incluido un infiltrado, masa, insuficiencia cardíaca congestiva, embolia, atelectasia
  • Potasio sérico inferior a 3,0 mEq/L
  • Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL
  • Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) superior a 41 U/L o transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) superior a 34 U/L
  • Creatina quinasa (CK) superior a 500 U/L
  • Hemoglobina inferior a 10,0 g/dL
  • Plaquetas menos de 100 k/mm(3)
  • Glóbulos blancos (WBC) menos de 3,0 k/microL
  • Tiroxina libre (T4) superior a 15 microg/dL
  • T4 menos de 4 microg/dL
  • Velocidad de sedimentación globular (VSG) superior a 100 mm/h
  • Tirosina plasmática superior a 150 microM

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Sin intervención: Control
Sin tratamiento
Experimental: Tratado con nitisinona
Los sujetos recibieron nitisinona 2 mg por vía oral, una vez al día.
Droga: Nitisinona (NTBC)
Tratamiento
Otros nombres:
  • Orfadín

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en el ROM total Peor cadera
Periodo de tiempo: Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio desde el inicio en el rango de movimiento (ROM) de la cadera total (externo + interno) en la peor cadera a los 36 meses. El paciente se acuesta en la mesa de exploración en posición supina. El paciente flexiona la cadera y la rodilla a 90 grados. El examinador mide la rotación externa de la cadera y el rango de movimiento de rotación interna de la cadera del paciente con un goniómetro.
Medido al inicio y a los 36 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la prueba de Schober
Periodo de tiempo: Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio desde el inicio de la prueba de Schober a los 36 meses. La prueba de Schober mide la capacidad del paciente para flexionar la parte inferior de la espalda. El examinador hace una marca en L5 (quinta vértebra lumbar) y coloca un dedo 5 cm por debajo y otro dedo 10 cm por encima de esta marca. Se pide al paciente que se toque los dedos de los pies. El examinador mide el aumento de la distancia entre los dos dedos.
Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio en la evaluación del alcance funcional
Periodo de tiempo: Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio desde el inicio de la evaluación del alcance funcional a los 36 meses. La evaluación del alcance funcional mide la diferencia entre la longitud del brazo extendido de una persona y su alcance máximo hacia adelante, mientras mantiene el equilibrio.
Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio en Levántate y anda cronometrado
Periodo de tiempo: Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio desde la línea de base de levantarse y andar cronometrados a los 36 meses. En el programa de levantarse y andar cronometrado, se le pide al paciente que se levante de una silla estándar y camine una distancia de 3 metros, dé la vuelta y camine de regreso a la silla y se siente. El examinador mide el tiempo que tarda el paciente en realizar esta serie de tareas.
Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio en la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT)
Periodo de tiempo: Medido al inicio y a los 36 meses
Cambio desde el inicio de la 6MWT a los 36 meses. El 6MWT mide la distancia que un paciente puede caminar rápidamente sobre una superficie plana y dura en un período de seis minutos.
Medido al inicio y a los 36 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de enero de 2005

Finalización primaria (Actual)

1 de abril de 2009

Finalización del estudio (Actual)

1 de abril de 2009

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

7 de abril de 2005

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de abril de 2005

Publicado por primera vez (Estimar)

8 de abril de 2005

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

26 de agosto de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de agosto de 2021

Última verificación

1 de diciembre de 2010

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 050076
  • 05-HG-0076 (Otro identificador: NHGRI)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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