알캅톤뇨증 치료를 위한 Nitisinone의 장기 연구
2021년 8월 3일 업데이트: National Human Genome Research Institute (NHGRI)
알캅톤뇨증에서 Nitisinone의 장기 임상 시험
이 3년 연구는 호모겐티식산이라는 화합물이 축적되는 유전병인 알캅톤뇨증 환자의 관절 문제를 치료하기 위한 니티시논(오르파딘)의 장기 사용의 안전성과 효과를 조사할 것입니다. 과도한 호모겐티식산은 관절염과 제한된 관절 운동을 유발합니다. 또한 심장 판막 손상과 신장 결석을 유발할 수 있습니다.
알캅톤뇨증이 있는 30세에서 80세 사이의 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다. 환자는 고관절 침범이 있어야 하지만 적어도 하나의 고관절이 남아 있어야 합니다. 후보자는 프로토콜 00-HG-0141, "알캅톤뇨증에 대한 임상, 생화학 및 분자 조사"에 등록된 환자 중에서 모집됩니다. 참가자는 두 프로토콜을 동시에 입력할 수 있습니다.
참가자는 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 한 그룹은 매일 일반 약과 2mg 니티시논 캡슐을 복용합니다. 다른 그룹은 일반 약만 복용합니다. 니티시논을 복용하는 환자는 치료 시작 후 2주 및 6주 후에 간 기능을 측정하기 위해 혈액 검사를 받습니다. 치료를 시작하기 전에 모든 환자는 4-5일 동안 NIH 임상 센터에 입원하여 다음 절차를 거칩니다.
- 병력 및 신체 검사
- 당, 단백질 및 기타 분자를 검사하기 위한 24시간 소변 수집
- 간 및 갑상선 기능에 대한 혈액 검사, 혈구 수 및 혈액 화학
- 티로신, 기타 아미노산 및 호모겐티스산 측정을 위한 혈액 및 소변 검사
- 뼈 엑스레이
- 신장 결석을 감지하기 위한 복부의 나선형 CT(컴퓨터 단층촬영)
- 재활 의학 및 통증 전문의의 눈 검사 및 평가, 필요에 따라 피부, 뇌, 폐, 심장 및 신장에 대한 기타 상담
니티시논 투여 여부에 관계없이 모든 환자는 4개월마다 병력 및 신체 검사, 혈액 검사 및 24시간 소변 수집을 위해 2-3일 후속 입원을 위해 임상 센터로 돌아갑니다. 12개월마다(연구 시작 후 12, 24, 36개월) 환자들은 반복적으로 뼈 엑스레이, 나선형 CT, 신장 초음파, 심초음파, 심전도 검사를 받습니다. 뇌의 자기 공명 영상(MRI)은 연구가 끝날 때 수행됩니다.
연구 등록 기간 종료 16개월 후, 치료군과 비치료군을 평가합니다. 니티시논이 치료군에서 관절 질환의 진행을 지연시킨 경우 연구는 계속되고 모든 환자는 연구의 나머지 기간 동안 약물을 투여받습니다. 그렇지 않은 경우, 연구가 종료되고 평가 프로세스가 반복되는 시점에서 추가로 20개월 동안 연구가 계속됩니다.
각막 결정, 통증 또는 심각한 간 또는 신경계 독성과 같은 증상이 나타나는 환자는 연구에서 제외될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
알캅톤뇨증은 티로신 이화작용의 중간 대사산물인 호모겐티식산(HGA)이 호모겐티식산산화효소(homogentisic acid oxidase) 결핍으로 축적되는 희귀 대사질환이다.
알캅톤뇨증 환자는 HGA와 그 산화 대사산물의 결합으로 인해 동질성 산뇨증과 흑색증 또는 다양한 조직의 어두운 색소 침착을 나타냅니다.
흑화증은 연골의 쇠약한 파괴, 관절염, 요천추 강직증, 움직임의 제한, 노년의 뼈 악화를 초래합니다.
알캅톤뇨증에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.
그러나 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione(nitisinone, NTBC, Orfadin)이라는 화합물은 HGA를 생성하는 효소인 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase를 억제합니다.
약 1mg/kg/일 용량의 니티시논은 영유아에게 치명적인 간 질환을 유발하는 티로신혈증 I형에 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다.
프로토콜 97-HG-0201에 따라 우리는 9명의 알캅톤뇨증 환자를 nitisinone으로 치료했습니다. 매일 두 번 1.05mg을 투여받은 7명의 경우 HA는 4.0 ± 1.8g/24h에서 0.2 ± 0.2g/24h로 떨어졌습니다(정상 0.028 ± 0.015g/24h, n=10).
혈장 티로신 수치는 67 플러스 또는 마이너스 18 마이크로 M에서 760 플러스 또는 마이너스 181 마이크로 M으로 증가했습니다. 현재 프로토콜(05-HG-0076)은 니티시논(매일 2mg)이 alkaptonuira의 관절 증상.
환자는 3년 동안 4개월마다 NIH 임상 연구 센터에서 검사를 받습니다.
고관절 가동 범위(ROM)는 주요 결과 매개변수로 사용되며, nitisinone(Orfadin)은 William A. Gahl이 획득한 IND(Investigational New Drug Application)를 통해 Swedish Orphan International에서 제공합니다.
40명의 환자(니티시논 치료를 받은 20명, 치료를 받지 않은 20명)가 최소 16개월 동안 등록되었으며 중간 분석에서 유망한 결과가 나타났습니다.
니티시논 투여 환자의 심각한 부작용에는 심근경색, 각막병증, 담석과 관련된 간 기능 검사 상승으로 인한 사망이 포함되었습니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
40
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
30년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
- 포함 기준:
- 연령 30~80세, 성별 불문
- 0.4g/24h 이상의 소변 HGA 배설에 근거한 알캅톤뇨증의 진단
- 적어도 하나의 고관절이 남아 있음
- 고관절 침범의 일부 증거(예: 통증 또는 운동 범위 감소)
- 입학을 위해 NIH 임상 연구 센터로 이동할 수 있는 능력
- 동의 능력
- 현지 의료 후속 조치의 가용성
제외 기준:
- 30세 미만 또는 80세 이상
- 알캅톤뇨증이 아닌 흑색증의 원인
- 양측 고관절 치환술
- 각막병증
- 콘텍트 렌즈
- 조절되지 않는 녹내장
- 심근 경색의 역사
- 폐기종 또는 폐 기능 부전의 병력(강제 폐활량 70% 미만)
- 의료인과의 의사소통 또는 순응을 방해하는 정신 질환 또는 신경계 질환
- 현재 악성
- 열린 피부 병변
- 티로신 이화 작용을 방해하는 식습관 또는 동종 요법 요법의 사용. 식단은 영양사가 결정한 대로 합리적으로 균형을 이루어야 합니다.
- 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 180 이상 또는 이완기 혈압 95 이상)
- 극심한 알코올 남용 또는 심한 간 질환의 병력
- 오른쪽 갈비뼈 아래 3cm보다 큰 간
- 심근 경색, 부정맥, 빈맥, 서맥, 좌각차단을 나타내는 심전도 변화
- 침윤, 종괴, 울혈성 심부전, 색전증, 무기폐를 포함한 흉부 방사선학적 이상
- 혈청 칼륨 3.0 mEq/L 미만
- 혈청 크레아티닌 2.0 mg/dL 초과
- 혈청 glutamic-pyruvic transaminase (SGPT) 41 U/L 초과 또는 Serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT) 34 U/L 초과
- 크레아틴 키나아제(CK) 500U/L 초과
- 헤모글로빈 10.0g/dL 미만
- 100k/mm 미만의 혈소판(3)
- 3.0k/microL 미만의 백혈구(WBC)
- 유리 티록신(T4) 15 microg/dL 초과
- T4 4 microg/dL 미만
- 100mm/h 이상의 적혈구 침강 속도(ESR)
- 150 microM보다 큰 혈장 티로신
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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간섭 없음: 제어
치료 없음
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실험적: 니티시논 처리
피험자들은 1일 1회 경구로 니티시논 2mg을 투여 받았습니다.
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치료
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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총 ROM의 변화 악화된 고관절
기간: 베이스라인 및 36개월에 측정
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36개월에 악화된 고관절의 총(외부 + 내부) 고관절 가동 범위(ROM)의 기준선에서 변화.
환자는 앙와위 자세로 검사 테이블에 눕습니다.
환자는 고관절과 무릎을 90도로 구부립니다.
검사자는 고니오미터로 환자의 고관절 외회전 및 고관절 내회전 운동 범위를 측정한다.
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베이스라인 및 36개월에 측정
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Schober 검정의 변경
기간: 베이스라인 및 36개월에 측정
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36개월에 Schober 테스트의 기준선에서 변경됩니다.
Schober's test는 허리를 구부리는 환자의 능력을 측정합니다.
검사자는 L5(다섯 번째 요추)에 표시를 하고 한 손가락은 이 표시 아래 5cm, 다른 손가락은 이 표시 10cm 위에 놓습니다.
환자에게 자신의 발가락을 만져보라고 합니다.
검사자는 두 손가락 사이의 거리 증가를 측정합니다.
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베이스라인 및 36개월에 측정
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기능적 도달 범위 평가의 변화
기간: 베이스라인 및 36개월에 측정
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36개월에 기능적 범위 평가의 기준선에서 변경됩니다.
기능적 도달 범위 평가는 사람이 뻗은 팔의 길이와 균형을 유지하면서 최대 전방 도달 범위 사이의 차이를 측정합니다.
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베이스라인 및 36개월에 측정
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시간 변경 기상 및 이동
기간: 베이스라인 및 36개월에 측정
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36개월에 기상 시간의 기준선에서 변경하고 이동합니다.
정해진 시간에 일어나서 이동하는 동안 환자는 표준 의자에서 일어나 3미터 거리를 걷고, 돌아서 의자로 다시 걸어가 앉도록 요청받습니다.
검사자는 환자가 이 일련의 작업을 수행하는 데 걸리는 시간을 측정합니다.
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베이스라인 및 36개월에 측정
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6분 도보 테스트(6MWT)의 변화
기간: 베이스라인 및 36개월에 측정
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36개월에 6MWT의 기준선에서 변경.
6MWT는 환자가 6분 동안 평평하고 딱딱한 표면을 빠르게 걸을 수 있는 거리를 측정합니다.
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베이스라인 및 36개월에 측정
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Introne WJ, Phornphutkul C, Bernardini I, McLaughlin K, Fitzpatrick D, Gahl WA. Exacerbation of the ochronosis of alkaptonuria due to renal insufficiency and improvement after renal transplantation. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):136-42. doi: 10.1016/s1096-7192(02)00121-x.
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Janocha S, Wolz W, Srsen S, Srsnova K, Montagutelli X, Guenet JL, Grimm T, Kress W, Muller CR. The human gene for alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics. 1994 Jan 1;19(1):5-8. doi: 10.1006/geno.1994.1003.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2005년 1월 1일
기본 완료 (실제)
2009년 4월 1일
연구 완료 (실제)
2009년 4월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2005년 4월 7일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2005년 4월 7일
처음 게시됨 (추정)
2005년 4월 8일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 8월 26일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 8월 3일
마지막으로 확인됨
2010년 12월 1일
추가 정보
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니티시논(NTBC)에 대한 임상 시험
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National Center for Research Resources (NCRR)University of Michigan완전한티로신혈증, 제1형