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Studio a lungo termine del nitisinone per il trattamento dell'alcaptonuria

3 agosto 2021 aggiornato da: National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Sperimentazione clinica a lungo termine del nitisinone nell'alcaptonuria

Questo studio di 3 anni esaminerà la sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine del nitisinone (Orfadin) per il trattamento di problemi articolari nei pazienti con alcaptonuria, una malattia ereditaria in cui si accumula un composto chiamato acido omogentisico. L'eccesso di acido omogentisico provoca artrite e movimento articolare limitato. Può anche causare danni alle valvole cardiache e calcoli renali.

I pazienti di età compresa tra 30 e 80 anni con alcaptonuria possono essere eleggibili per questo studio. I pazienti devono avere un coinvolgimento dell'anca, ma almeno un'articolazione dell'anca rimanente. I candidati vengono reclutati tra i pazienti arruolati nel protocollo 00-HG-0141, "Indagini cliniche, biochimiche e molecolari sull'alcaptonuria". I partecipanti possono inserire entrambi i protocolli contemporaneamente.

I partecipanti vengono assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento: un gruppo assume i farmaci regolari più una capsula di nitisinone da 2 mg al giorno; l'altro gruppo prende solo le medicine regolari. I pazienti che assumono nitisinone devono sottoporsi a esami del sangue per misurare la funzionalità epatica 2 settimane e 6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Prima di iniziare la terapia, tutti i pazienti vengono ricoverati presso il Centro Clinico NIH per 4-5 giorni per sottoporsi alle seguenti procedure:

  • Anamnesi ed esame fisico
  • Raccolta delle urine delle 24 ore per testare zuccheri, proteine ​​e altre molecole
  • Esami del sangue per funzionalità epatica e tiroidea, emocromo e analisi del sangue
  • Esami del sangue e delle urine per misurare la tirosina e altri aminoacidi e l'acido omogentisico
  • Radiografie ossee
  • TC spirale (tomografia computerizzata) dell'addome per rilevare i calcoli renali
  • Visita oculistica e valutazioni da parte di specialisti in medicina riabilitativa e dolore, oltre ad altri consulti su pelle, cervello, polmoni, cuore e reni, se necessario

Tutti i pazienti, che ricevano o meno nitisinone, ritornano al Centro Clinico per un ricovero di follow-up di 2-3 giorni ogni 4 mesi per anamnesi ed esame fisico, esami del sangue e due raccolte di urine delle 24 ore. Ogni 12 mesi (12, 24 e 36 mesi dopo l'inizio dello studio), i pazienti vengono sottoposti anche a ripetute radiografie ossee, TC spirale, ecografia renale, ecocardiogramma ed elettrocardiogramma. Alla fine dello studio viene eseguita una risonanza magnetica (MRI) del cervello.

Sedici mesi dopo la fine del periodo di iscrizione allo studio, vengono valutati i gruppi trattati e non trattati. Se il nitisinone ha ritardato la progressione della malattia articolare nel gruppo trattato, lo studio continua e tutti i pazienti ricevono il farmaco per il resto dello studio. In caso contrario, lo studio continua per altri 20 mesi, dopodiché lo studio termina e il processo di valutazione viene ripetuto.

I pazienti che sviluppano sintomi come cristalli corneali, dolore o grave tossicità epatica o del sistema nervoso possono essere esclusi dallo studio.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'alcaptonuria è una malattia metabolica rara in cui l'acido omogentisico (HGA), un metabolita intermedio nel catabolismo della tirosina, si accumula a causa della deficienza dell'enzima acido omogentisico ossidasi. I pazienti con alcaptonuria mostrano aciduria omogentisica e ocronosi, o pigmentazione scura di vari tessuti dovuta al legame dell'HGA e dei suoi metaboliti ossidati. L'ocronosi provoca la distruzione debilitante della cartilagine, l'artrite, l'anchilosi lombosacrale, la limitazione del movimento e il deterioramento osseo in età avanzata. Non esiste una terapia efficace per l'alcaptonuria. Tuttavia, un composto denominato 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) - 1, 3-cicloesandione (nitisinone, NTBC, Orfadin) inibisce la 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, l'enzima che produce HGA. Il nitisinone, a dosi di circa 1 mg/kg/giorno, si è dimostrato sicuro ed efficace nella tirosinemia di tipo I, che causa malattie epatiche fatali nei neonati e nei bambini. In base al protocollo 97-HG-0201, abbiamo trattato 9 pazienti con alcaptonuria con nitisinone; per i 7 che hanno ricevuto 1,05 mg due volte al giorno, l'HA è sceso da 4,0 più o meno 1,8 g/24 ore a 0,2 più o meno 0,2 g/24 ore (normale 0,028 più o meno 0,015 g/24 ore, n=10). I livelli plasmatici di tirosina sono aumentati da 67 più o meno 18 micro M a 760 più o meno 181 micro M. L'attuale protocollo (05-HG-0076) è uno studio clinico randomizzato e controllato per determinare se il nitisinone (2 mg al giorno) è benefico per i sintomi articolari di alkaptonuira. I pazienti vengono esaminati presso il Centro di ricerca clinica NIH ogni 4 mesi per 3 anni. Il range di movimento (ROM) dell'articolazione dell'anca funge da parametro di esito primario e il nitisinone (Orfadin) è fornito da Swedish Orphan International attraverso una domanda di nuovo farmaco sperimentale (IND), ottenuta da William A. Gahl. Quaranta pazienti (20 trattati con nitisinone e 20 non trattati) sono stati arruolati per almeno 16 mesi e un'analisi ad interim mostra risultati promettenti. Gli eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nitisinone hanno incluso un decesso per infarto del miocardio, cheratopatia e test di funzionalità epatica elevati correlati a calcoli biliari.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

40

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 30 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE:
  • Età 30-80 anni, entrambi i sessi
  • Diagnosi di alcaptonuria basata sull'escrezione urinaria di HGA superiore a 0,4 g/24 ore
  • Almeno un'articolazione dell'anca rimanente
  • Alcune prove di coinvolgimento dell'anca, ad esempio dolore o ridotta mobilità
  • Possibilità di recarsi al Centro di ricerca clinica NIH per i ricoveri
  • Capacità di acconsentire
  • Disponibilità di follow-up medico locale

CRITERI DI ESCLUSIONE:

  • Età inferiore a 30 o superiore a 80
  • Cause diverse dall'alcaptonuria di ocronosi
  • Protesi bilaterale dell'articolazione dell'anca
  • Cheratopatia
  • Lenti a contatto
  • Glaucoma non controllato
  • Storia di infarto del miocardio
  • Storia di enfisema o insufficienza polmonare (capacità vitale forzata inferiore al 70%)
  • Malattia psichiatrica o malattia neurologica che interferisce con la compliance o la comunicazione con il personale sanitario
  • Malignità attuale
  • Lesioni cutanee aperte
  • Abitudini alimentari o uso di terapie omeopatiche che interferiscono con il catabolismo della tirosina. La dieta deve essere ragionevolmente equilibrata, come determinato da un dietologo.
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa superiore a 180 sistolica o superiore a 95 diastolica)
  • Storia di estremo abuso di alcol o grave malattia del fegato
  • Fegato più grande di 3 cm sotto il margine costale destro
  • Alterazioni dell'elettrocardiogramma indicative di infarto miocardico, aritmia, tachicardia, bradicardia, blocco di branca sinistra
  • Anomalie radiografiche del torace, tra cui infiltrato, massa, insufficienza cardiaca congestizia, embolia, atelettasia
  • Postassio sierico inferiore a 3,0 mEq/L
  • Creatinina sierica superiore a 2,0 mg/dL
  • Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) superiore a 41 U/L o transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) superiore a 34 U/L
  • Creatina chinasi (CK) superiore a 500 U/L
  • Emoglobina inferiore a 10,0 g/dL
  • Piastrine inferiori a 100 k/mm(3)
  • Globuli bianchi (WBC) inferiori a 3,0 k/microL
  • Tiroxina libera (T4) superiore a 15 microg/dL
  • T4 inferiore a 4 microg/dL
  • Velocità di eritrosedimentazione (ESR) superiore a 100 mm/h
  • Tirosina plasmatica maggiore di 150 microM

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Nessun intervento: Controllo
Nessun trattamento
Sperimentale: Trattamento con nitisinone
I soggetti hanno ricevuto nitisinone 2 mg per via orale, una volta al giorno.
Droga: Nitisinone (NTBC)
Trattamento
Altri nomi:
  • Orfadin

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Variazione del ROM totale anca peggiore
Lasso di tempo: Misurato al basale ea 36 mesi
Variazione rispetto al basale nel range di movimento (ROM) dell'anca totale (esterno + interno) nell'anca peggiore a 36 mesi. Il paziente giace sul lettino in posizione supina. Il paziente flette l'anca e il ginocchio a 90 gradi. L'esaminatore misura la rotazione esterna dell'anca e l'intervallo di movimento della rotazione interna dell'anca del paziente con un goniometro.
Misurato al basale ea 36 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica nel test di Schober
Lasso di tempo: Misurato al basale ea 36 mesi
Variazione rispetto al basale del test di Schober a 36 mesi. Il test di Schober misura la capacità di un paziente di flettere la parte bassa della schiena. L'esaminatore traccia un segno in L5 (quinta vertebra lombare) e posiziona un dito 5 cm sotto e un altro dito 10 cm sopra questo segno. Al paziente viene chiesto di toccarsi le dita dei piedi. L'esaminatore misura l'aumento della distanza tra le due dita.
Misurato al basale ea 36 mesi
Modifica della valutazione della copertura funzionale
Lasso di tempo: Misurato al basale ea 36 mesi
Variazione rispetto al basale della valutazione della portata funzionale a 36 mesi. La valutazione della portata funzionale misura la differenza tra la lunghezza del braccio teso di una persona e la sua portata massima in avanti, mantenendo l'equilibrio.
Misurato al basale ea 36 mesi
Cambio a tempo Alzati e vai
Lasso di tempo: Misurato al basale ea 36 mesi
Modifica rispetto al basale di alzarsi e andare a tempo a 36 mesi. Nell'alzarsi e andare a tempo, al paziente viene chiesto di alzarsi da una sedia standard e percorrere una distanza di 3 metri, girarsi e tornare alla sedia e sedersi. L'esaminatore misura il tempo necessario al paziente per eseguire questa serie di compiti.
Misurato al basale ea 36 mesi
Modifica nel test del cammino di 6 minuti (6MWT)
Lasso di tempo: Misurato al basale ea 36 mesi
Variazione rispetto al basale del 6MWT a 36 mesi. Il 6MWT misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di sei minuti.
Misurato al basale ea 36 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2005

Completamento primario (Effettivo)

1 aprile 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

1 aprile 2009

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 aprile 2005

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 aprile 2005

Primo Inserito (Stima)

8 aprile 2005

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

26 agosto 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 agosto 2021

Ultimo verificato

1 dicembre 2010

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 050076
  • 05-HG-0076 (Altro identificatore: NHGRI)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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