Estudo de longo prazo da nitisinona para tratar a alcaptonúria
3 de agosto de 2021 atualizado por: National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Ensaio Clínico de Longo Prazo da Nitisinona na Alcaptonúria
Este estudo de 3 anos examinará a segurança e a eficácia do uso prolongado de nitisinona (Orfadin) no tratamento de problemas articulares em pacientes com alcaptonúria, uma doença hereditária na qual um composto chamado ácido homogentísico se acumula. O excesso de ácido homogentísico causa artrite e limitação dos movimentos articulares. Também pode causar danos às válvulas cardíacas e pedras nos rins.
Pacientes entre 30 e 80 anos de idade com alcaptonúria podem ser elegíveis para este estudo. Os pacientes devem ter envolvimento do quadril, mas pelo menos uma articulação do quadril remanescente. Os candidatos são recrutados entre os pacientes inscritos no protocolo 00-HG-0141, "Investigações clínicas, bioquímicas e moleculares sobre alcaptonúria". Os participantes podem entrar em ambos os protocolos simultaneamente.
Os participantes são distribuídos aleatoriamente em um dos dois grupos de tratamento: um grupo toma seus medicamentos regulares mais uma cápsula de nitisinona de 2 mg diariamente; o outro grupo toma apenas seus remédios regulares. Os pacientes que tomam nitisinona fazem exames de sangue para medir a função hepática 2 semanas e 6 semanas após o início do tratamento. Antes de iniciar a terapia, todos os pacientes são internados no NIH Clinical Center por 4-5 dias para serem submetidos aos seguintes procedimentos:
- História médica e exame físico
- Coleta de urina de 24 horas para testar açúcar, proteína e outras moléculas
- Exames de sangue para função hepática e tireoidiana, hemograma e química do sangue
- Exames de sangue e urina para medir tirosina e outros aminoácidos e ácido homogentísico
- radiografia óssea
- TC espiral (tomografia computadorizada) do abdome para detectar cálculos renais
- Exame oftalmológico e avaliações por especialistas em medicina de reabilitação e dor, além de outras consultas na pele, cérebro, pulmão, coração e rim, conforme necessário
Todos os pacientes, recebendo ou não nitisinona, retornam ao Centro Clínico para uma internação de acompanhamento de 2 a 3 dias a cada 4 meses para um histórico e exame físico, exames de sangue e duas coletas de urina de 24 horas. A cada 12 meses (12, 24 e 36 meses após o início do estudo), os pacientes também fazem radiografias ósseas repetidas, TC helicoidal, ultrassonografia renal, ecocardiograma e eletrocardiograma. Uma ressonância magnética (MRI) do cérebro é feita no final do estudo.
Dezesseis meses após o final do período de inscrição no estudo, os grupos tratados e não tratados são avaliados. Se a nitisinona retardou a progressão da doença articular no grupo tratado, o estudo continua e todos os pacientes recebem o medicamento pelo restante do estudo. Caso contrário, o estudo continua por mais 20 meses, quando o estudo termina e o processo de avaliação é repetido.
Os pacientes que desenvolverem sintomas como cristais na córnea, dor ou toxicidade grave do fígado ou do sistema nervoso podem ser retirados do estudo.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
A alcaptonúria é uma doença metabólica rara na qual o ácido homogentísico (HGA), um metabólito intermediário no catabolismo da tirosina, se acumula devido à deficiência da enzima ácido homogentísico oxidase.
Pacientes com alcaptonúria exibem acidúria homogentísica e ocronose, ou pigmentação escura de vários tecidos devido à ligação de HGA e seus metabólitos oxidados.
A ocronose resulta em destruição debilitante da cartilagem, artrite, anquilose lombossacral, limitação dos movimentos e deterioração óssea mais tarde na vida.
Não existe terapia eficaz para a alcaptonúria.
No entanto, um composto chamado 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) - 1, 3-ciclohexanodiona (nitisinona, NTBC, Orfadin) inibe a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, a enzima que produz HGA.
A nitisinona, em doses de aproximadamente 1 mg/kg/dia, tem se mostrado segura e eficaz na tirosinemia tipo I, que causa doença hepática fatal em lactentes e crianças.
Sob o protocolo 97-HG-0201, tratamos 9 pacientes com alcaptonúria com nitisinona; para os 7 que receberam 1,05 mg duas vezes ao dia, o HA caiu de 4,0 mais ou menos 1,8 g/24h para 0,2 mais ou menos 0,2 g/24h (normal 0,028 mais ou menos 0,015 g/24h, n=10).
Os níveis de tirosina plasmática aumentaram de 67 mais ou menos 18 micro M para 760 mais ou menos 181 micro M. O protocolo atual (05-HG-0076) é um ensaio clínico randomizado e controlado para determinar se a nitisinona (2 mg por dia) é benéfica para os sintomas articulares da alcaptonuira.
Os pacientes são examinados no Centro de Pesquisa Clínica do NIH a cada 4 meses durante 3 anos.
A amplitude de movimento (ADM) da articulação do quadril serve como parâmetro de resultado primário, e a nitisinona (Orfadin) é fornecida pela Swedish Orphan International por meio de um pedido de novo medicamento em investigação (IND), obtido por William A. Gahl.
Quarenta pacientes (20 com tratamento com nitisinona e 20 não tratados) foram inscritos por pelo menos 16 meses, e uma análise intermediária mostra resultados promissores.
Eventos adversos graves em pacientes tratados com nitisinona incluíram morte por infarto do miocárdio, ceratopatia e testes de função hepática elevados relacionados a cálculos biliares.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
40
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
30 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Idade 30-80 anos, ambos os sexos
- Diagnóstico de alcaptonúria com base na excreção urinária de HGA superior a 0,4 g/24h
- Pelo menos uma articulação do quadril restante
- Alguma evidência de envolvimento do quadril, por exemplo, dor ou diminuição da amplitude de movimento
- Capacidade de viajar para o NIH Clinical Research Center para admissões
- Capacidade de consentimento
- Disponibilidade de acompanhamento médico local
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Idade inferior a 30 ou superior a 80
- Causas não-alcaptonúria de ocronose
- Substituição bilateral da articulação do quadril
- Queratopatia
- Lentes de contato
- Glaucoma descontrolado
- Histórico de infarto do miocárdio
- História de enfisema ou insuficiência pulmonar (capacidade vital forçada inferior a 70%)
- Doença psiquiátrica ou doença neurológica que interfira na adesão ou comunicação com o pessoal de saúde
- Malignidade atual
- Lesões cutâneas abertas
- Hábitos alimentares ou uso de terapias homeopáticas que interferem no catabolismo da tirosina. A dieta deve ser razoavelmente balanceada, conforme determinado por um nutricionista.
- Hipertensão não controlada (pressão arterial maior que 180 sistólica ou maior que 95 diastólica)
- História de abuso extremo de álcool ou doença hepática grave
- Fígado maior que 3 cm abaixo do rebordo costal direito
- Alterações eletrocardiográficas indicativas de infarto do miocárdio, arritmia, taquicardia, bradicardia, bloqueio de ramo esquerdo
- Anormalidades radiográficas do tórax, incluindo infiltrado, massa, insuficiência cardíaca congestiva, embolia, atelectasia
- Posássio sérico inferior a 3,0 mEq/L
- Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL
- Transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) sérica superior a 41 U/L ou Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) superior a 34 U/L
- Creatina quinase (CK) maior que 500 U/L
- Hemoglobina inferior a 10,0 g/dL
- Plaquetas inferiores a 100 k/mm(3)
- Glóbulos brancos (WBCs) menos de 3,0 k/microL
- Tiroxina livre (T4) maior que 15 microg/dL
- T4 menor que 4 microg/dL
- Taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) superior a 100 mm/h
- Tirosina plasmática superior a 150 microM
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Sem intervenção: Ao controle
Sem tratamento
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Experimental: Tratado com nitisinona
Os indivíduos receberam nitisinona 2 mg por via oral, uma vez ao dia.
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Tratamento
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na ROM total Pior quadril
Prazo: Medido no início e aos 36 meses
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Mudança da linha de base na amplitude de movimento total (externa + interna) do quadril (ADM) no pior quadril aos 36 meses.
O paciente encontra-se na mesa de exame em decúbito dorsal.
O paciente flexiona o quadril e o joelho a 90 graus.
O examinador mede a rotação externa do quadril do paciente e a amplitude de movimento de rotação interna do quadril com um goniômetro.
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Medido no início e aos 36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança no teste de Schober
Prazo: Medido no início e aos 36 meses
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Alteração da linha de base do teste de Schober aos 36 meses.
O teste de Schober mede a capacidade do paciente de flexionar a região lombar.
O examinador faz uma marca em L5 (quinta vértebra lombar) e coloca um dedo 5 cm abaixo e outro dedo 10 cm acima dessa marca.
O paciente é solicitado a tocar os dedos dos pés.
O examinador mede o aumento da distância entre os dois dedos.
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Medido no início e aos 36 meses
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Mudança na avaliação de alcance funcional
Prazo: Medido no início e aos 36 meses
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Mudança da linha de base da avaliação do alcance funcional aos 36 meses.
A avaliação do alcance funcional mede a diferença entre o comprimento do braço estendido de uma pessoa e seu alcance máximo para frente, mantendo o equilíbrio.
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Medido no início e aos 36 meses
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Mudança no tempo Levanta e vai
Prazo: Medido no início e aos 36 meses
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Mudança da linha de base de levantar e ir cronometrado aos 36 meses.
No timed get up and go, pede-se ao paciente que se levante de uma cadeira padrão e caminhe uma distância de 3 metros, vire-se e volte para a cadeira e sente-se.
O examinador mede o tempo que o paciente leva para realizar essa série de tarefas.
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Medido no início e aos 36 meses
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Mudança no Teste de Caminhada de 6 Minutos (6MWT)
Prazo: Medido no início e aos 36 meses
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Mudança da linha de base do 6MWT em 36 meses.
O 6MWT mede a distância que um paciente pode andar rapidamente em uma superfície plana dura em um período de seis minutos.
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Medido no início e aos 36 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Introne WJ, Phornphutkul C, Bernardini I, McLaughlin K, Fitzpatrick D, Gahl WA. Exacerbation of the ochronosis of alkaptonuria due to renal insufficiency and improvement after renal transplantation. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):136-42. doi: 10.1016/s1096-7192(02)00121-x.
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Janocha S, Wolz W, Srsen S, Srsnova K, Montagutelli X, Guenet JL, Grimm T, Kress W, Muller CR. The human gene for alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics. 1994 Jan 1;19(1):5-8. doi: 10.1006/geno.1994.1003.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de janeiro de 2005
Conclusão Primária (Real)
1 de abril de 2009
Conclusão do estudo (Real)
1 de abril de 2009
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
7 de abril de 2005
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de abril de 2005
Primeira postagem (Estimativa)
8 de abril de 2005
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
26 de agosto de 2021
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de agosto de 2021
Última verificação
1 de dezembro de 2010
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 050076
- 05-HG-0076 (Outro identificador: NHGRI)
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