Nitisinonin pitkäaikainen tutkimus Alkaptonurian hoitoon
tiistai 3. elokuuta 2021 päivittänyt: National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Nitisinonin pitkäaikainen kliininen tutkimus Alkaptonuriassa
Tämä 3-vuotinen tutkimus tutkii nitisinonin (Orfadin) pitkäaikaisen käytön turvallisuutta ja tehokkuutta nivelongelmien hoidossa potilailla, joilla on alkaptonuria, perinnöllinen sairaus, johon kerääntyy homogentisiinihappo-niminen yhdiste. Ylimääräinen homogentisiinihappo aiheuttaa niveltulehdusta ja nivelten rajoitteita. Se voi myös aiheuttaa sydänläppävaurioita ja munuaiskiviä.
30–80-vuotiaat potilaat, joilla on alkaptonuria, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Potilaalla on oltava lonkka, mutta vähintään yksi jäljellä oleva lonkkanivel. Ehdokkaat rekrytoidaan potilaiden joukosta, jotka on rekisteröity protokollaan 00-HG-0141, "Alkaptonurian kliiniset, biokemialliset ja molekyylitutkimukset". Osallistujat voivat syöttää molemmat protokollat samanaikaisesti.
Osallistujat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitoryhmästä: yksi ryhmä ottaa tavalliset lääkkeensä sekä 2 mg:n nitisinonikapselin päivittäin; toinen ryhmä käyttää vain tavallisia lääkkeitään. Nitisinonia käyttäville potilaille tehdään verikokeita maksan toiminnan mittaamiseksi 2 viikkoa ja 6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Ennen hoidon aloittamista kaikki potilaat viedään NIH:n kliiniseen keskukseen 4-5 päiväksi seuraavien toimenpiteiden suorittamiseksi:
- Lääkärihistoria ja fyysinen tarkastus
- 24 tunnin virtsankeruu sokerin, proteiinin ja muiden molekyylien testaamiseksi
- Verikokeet maksan ja kilpirauhasen toiminnalle, veriarvoille ja veren kemialle
- Veri- ja virtsakokeet tyrosiinin ja muiden aminohappojen sekä homogentisiinihapon mittaamiseksi
- Luun röntgenkuvat
- Vatsan spiraali-CT (tietokonetomografia) munuaiskivien havaitsemiseksi
- Kuntoutuslääketieteen ja kivun asiantuntijoiden näöntarkastukset ja arvioinnit sekä muut iho-, aivo-, keuhko-, sydän- ja munuaiskonsultaatiot tarpeen mukaan
Kaikki potilaat, olivatpa he saaneet nitisinonia vai eivät, palaavat Kliiniseen keskukseen 2–3 päivän seurantaan 4 kuukauden välein historian ja fyysisen tutkimuksen, verikokeiden ja kahden 24 tunnin virtsan keräyksen vuoksi. 12 kuukauden välein (12, 24 ja 36 kuukauden kuluttua tutkimuksen aloittamisesta) potilaille tehdään myös toistuvat luuröntgenkuvat, spiraali-CT, munuaisten ultraääni, kaikukardiogrammi ja elektrokardiogrammi. Aivojen magneettikuvaus (MRI) tehdään tutkimuksen lopussa.
Kuusitoista kuukautta tutkimukseen ilmoittautumisajan päättymisen jälkeen hoidetut ja hoitamattomat ryhmät arvioidaan. Jos nitisinoni on viivästyttänyt nivelsairauden etenemistä hoidetussa ryhmässä, tutkimus jatkuu ja kaikki potilaat saavat lääkettä tutkimuksen loppuajan. Jos ei, tutkimus jatkuu vielä 20 kuukautta, jolloin tutkimus päättyy ja arviointiprosessi toistetaan.
Potilaat, joille kehittyy oireita, kuten sarveiskalvon kiteitä, kipua tai vakavaa maksa- tai hermostotoksisuutta, voidaan jättää pois tutkimuksesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Alkaptonuria on harvinainen aineenvaihduntasairaus, jossa homogentisiinihappoa (HGA), tyrosiinikatabolismin väliaineenvaihduntatuotetta, kerääntyy homogentisiinihappooksidaasin entsyymin puutteen vuoksi.
Potilailla, joilla on alkaptonuria, esiintyy homogentiittista aciduriaa ja okronoosia tai eri kudosten tummaa pigmentaatiota, joka johtuu HGA:n ja sen hapettuneiden metaboliittien sitoutumisesta.
Okronoosi johtaa heikentävään ruston tuhoutumiseen, niveltulehdukseen, lumbosacral ankyloosiin, liikkeen rajoittumiseen ja luun heikkenemiseen myöhemmällä iällä.
Alkaptonuriaan ei ole olemassa tehokasta hoitoa.
Kuitenkin yhdiste, jonka nimi on 2-(2-nitro-4-trifluorimetyylibentsoyyli)-1,3-sykloheksaanidioni (nitisinoni, NTBC, Orfadin), estää 4-hydroksifenyylipyruvaattidioksygenaasia, entsyymiä, joka tuottaa HGA:ta.
Nitisinoni, noin 1 mg/kg/vrk, on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi tyypin I tyrosinemiassa, joka aiheuttaa kuolemaan johtavan maksasairauden imeväisille ja lapsille.
Protokollan 97-HG-0201 mukaisesti hoidimme 9 alkaptonuriapotilasta nitisinonilla; niille 7:lle, jotka saivat 1,05 mg kahdesti päivässä, HA laski arvosta 4,0 plus tai miinus 1,8 g/24h arvoon 0,2 plus tai miinus 0,2 g/24 h (normaali 0,028 plus tai miinus 0,015 g/24 h, n = 10).
Plasman tyrosiinitasot nousivat 67 plus tai miinus 18 mikromoolista 760 plus tai miinus 181 mikromiliiniin. Nykyinen protokolla (05-HG-0076) on satunnaistettu, kontrolloitu kliininen tutkimus, jolla määritetään, onko nitisinonista (2 mg päivässä) hyötyä alkaptonuiran niveloireet.
Potilaat tutkitaan NIH:n kliinisessä tutkimuskeskuksessa 4 kuukauden välein 3 vuoden ajan.
Lonkkanivelen liikerata (ROM) toimii ensisijaisena tulosparametrina, ja nitisinonia (Orfadin) tarjoaa Swedish Orphan International Investigational New Drug Application (IND) -sovelluksen kautta, jonka on hankkinut William A. Gahl.
Neljäkymmentä potilasta (20 nitisinonihoitoa saaneita ja 20 hoitamattomia) on otettu mukaan vähintään 16 kuukauden ajan, ja välianalyysi osoittaa lupaavia tuloksia.
Vakavia haittavaikutuksia nitisinonia saaneilla potilailla ovat olleet sydäninfarktin aiheuttama kuolema, keratopatia ja kohonneet maksan toimintatestit, jotka liittyvät sappikiviin.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
40
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
30 vuotta - 80 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ikä 30-80 vuotta, kumpi tahansa sukupuoli
- Alkaptonurian diagnoosi perustuu yli 0,4 g/24h HGA:n erittymiseen virtsaan
- Ainakin yksi lonkkanivel jäljellä
- Joitakin todisteita lonkan vaikutuksesta, esim. kipu tai liikeradan heikkeneminen
- Mahdollisuus matkustaa NIH:n kliiniseen tutkimuskeskukseen pääsyä varten
- Kyky suostua
- Paikallisen lääketieteellisen seurannan saatavuus
POISTAMISKRITEERIT:
- Ikä alle 30 tai yli 80
- Ei-alkaptonuria syyt okronoosiin
- Kahdenvälinen lonkkanivelleikkaus
- Keratopatia
- Piilolinssit
- Hallitsematon glaukooma
- Sydäninfarktin historia
- Aiempi emfyseema tai keuhkojen vajaatoiminta (pakotettu vitaalikapasiteetti alle 70 %)
- Psyykkisairaus tai neurologinen sairaus, joka häiritsee hoitohenkilökunnan noudattamista tai kommunikointia heidän kanssaan
- Nykyinen pahanlaatuisuus
- Avoimet ihovauriot
- Ruokavaliotavat tai homeopaattisten hoitojen käyttö, jotka häiritsevät tyrosiinin kataboliaa. Ruokavalion tulee olla kohtuullisen tasapainoista ravitsemusterapeutin määrittelemänä.
- Hallitsematon verenpaine (verenpaine yli 180 systolinen tai yli 95 diastolinen)
- Aiempi alkoholin väärinkäyttö tai vaikea maksasairaus
- Maksa yli 3 cm oikean kylkireunan alapuolella
- Elektrokardiogrammimuutokset, jotka viittaavat sydäninfarktiin, rytmihäiriöihin, takykardiaan, bradykardiaan, vasemman nipun haaratukkoon
- Rintakehän radiografiset poikkeavuudet, mukaan lukien infiltraatti, massa, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, embolia, atelektaasi
- Seerumin kaliumpitoisuus alle 3,0 mekv/l
- Seerumin kreatiniini yli 2,0 mg/dl
- Seerumin glutamic-pyruvic transaminaasi (SGPT) yli 41 U/l tai seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) yli 34 U/l
- Kreatiinikinaasi (CK) yli 500 U/l
- Hemoglobiini alle 10,0 g/dl
- Verihiutaleet alle 100 k/mm(3)
- Valkosolut (WBC) alle 3,0 k/mikrol
- Vapaa tyroksiini (T4) yli 15 mikrog/dl
- T4 alle 4 mikrog/dl
- Punasolujen sedimentaationopeus (ESR) yli 100 mm/h
- Plasmatyrosiini yli 150 mikroM
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Ohjaus
Ei hoitoa
|
|
|
Kokeellinen: Nitisinonilla käsitelty
Koehenkilöt saivat nitisinonia 2 mg suun kautta kerran päivässä.
|
Hoito
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos Total ROMissa Worse Hip
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Muutos lähtötasosta (ulkoinen + sisäinen) lonkan liikerata (ROM) huonommassa lonkassa 36 kuukauden kohdalla.
Potilas makaa tutkimuspöydällä makuuasennossa.
Potilas koukistaa lantiotaan ja polveaan 90 astetta.
Tutkija mittaa potilaan lonkan ulkokiertoa ja lonkan sisäisen kiertoliikkeen liikealuetta goniometrillä.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos Schoberin testissä
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Muutos Schoberin testin lähtötasosta 36 kuukauden kohdalla.
Schoberin testi mittaa potilaan kykyä taivuttaa alaselkää.
Tutkija tekee merkin L5:een (viides lannenikama) ja asettaa yhden sormen 5 cm alapuolelle ja toisen sormen 10 cm tämän merkin yläpuolelle.
Potilasta pyydetään koskettamaan varpaitaan.
Tutkija mittaa kahden sormen välisen etäisyyden kasvua.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
|
Muutos toiminnallisen kattavuuden arvioinnissa
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Muutos toiminnallisen ulottuvuuden arvioinnin lähtötasosta 36 kuukauden kohdalla.
Toiminnallisen ulottuvuuden arviointi mittaa eroa henkilön ojennetun käsivarren pituuden ja maksimaalisen eteenpäin ulottuvan ulottuvuuden välillä säilyttäen samalla tasapainon.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
|
Muutos ajoitettuun Nouse ja mene
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Muutos lähtötilanteesta ajoitettuun nousemiseen ja menemiseen 36 kuukauden kohdalla.
Ajastetun nousemisen ja menemisen yhteydessä potilasta pyydetään nousemaan ylös tavalliselta tuolilta ja kävelemään 3 metrin matka, kääntymään ympäri ja kävelemään takaisin tuolille ja istumaan alas.
Tutkija mittaa aikaa, joka potilaalta kuluu tämän sarjan tehtävien suorittamiseen.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
|
Muutos 6 minuutin kävelytestissä (6MWT)
Aikaikkuna: Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Muutos 6MWT:n lähtötasosta 36 kuukauden kohdalla.
6MWT mittaa matkan, jonka potilas pystyy kävelemään nopeasti tasaisella kovalla alustalla kuudessa minuutissa.
|
Mitattu lähtötilanteessa ja 36 kuukauden kohdalla
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Introne WJ, Phornphutkul C, Bernardini I, McLaughlin K, Fitzpatrick D, Gahl WA. Exacerbation of the ochronosis of alkaptonuria due to renal insufficiency and improvement after renal transplantation. Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct;77(1-2):136-42. doi: 10.1016/s1096-7192(02)00121-x.
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Janocha S, Wolz W, Srsen S, Srsnova K, Montagutelli X, Guenet JL, Grimm T, Kress W, Muller CR. The human gene for alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics. 1994 Jan 1;19(1):5-8. doi: 10.1006/geno.1994.1003.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Lauantai 1. tammikuuta 2005
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. huhtikuuta 2009
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. huhtikuuta 2009
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 7. huhtikuuta 2005
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 7. huhtikuuta 2005
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 8. huhtikuuta 2005
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 26. elokuuta 2021
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 3. elokuuta 2021
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. joulukuuta 2010
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 050076
- 05-HG-0076 (Muu tunniste: NHGRI)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Nitisinoni (NTBC)
-
National Center for Research Resources (NCRR)University of MichiganValmisTyrosinemia, tyyppi I
-
University of California, San DiegoValmis
-
University of FloridaValmis