粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、曲妥珠单抗和长春瑞滨对免疫细胞功能的影响
曲妥珠单抗、Neupogen 和长春瑞滨的 II 期试验研究了对过度表达 Her-2/Neu 的转移性乳腺癌患者的免疫功能和临床结果的影响
曲妥珠单抗或赫赛汀是针对 Her-2 的抗体。 Her-2 是一种生长因子受体，存在于 25% 的乳腺癌患者的肿瘤上。 一项随机临床试验表明，在化疗中加入曲妥珠单抗可提高化疗反应率、化疗反应持续时间，并延长转移性乳腺癌患者的生存期。 曲妥珠单抗的抗癌作用机制尚不清楚，但曲妥珠单抗可能通过促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 发挥作用，或由免疫细胞直接杀死癌细胞，由抗体与癌细胞表面结合触发. G-CSF是一种药物，是某些类型免疫细胞的生长因子。 G-CSF 对 ADCC 有两个有利的影响。 G-CSF 增加了循环抗癌免疫细胞的数量，而 G-CSF 增加了抗癌免疫细胞与抗体特定部分的结合强度。 因此，用 G-CSF 启动可显着提高 ADCC 的效率，并且在一些研究中已显示用 G-CSF 处理四天可以优化 ADCC。 研究人员实验室的最新数据表明，化疗可以增强针对肿瘤细胞的 ADCC。
研究人员的假设是，用药物 G-CSF 进行预处理会提高曲妥珠单抗化疗的有效性。
研究概览
详细说明
这是一项随机 II 期研究，在治疗的前两周比较曲妥珠单抗联合 G-CSF 与曲妥珠单抗联合安慰剂。
25 名转移性乳腺癌患者将被随机分配接受每周一次的曲妥珠单抗加 G-CSF 或安慰剂，每天皮下 (SQ) 注射，每周注射 5 天，持续两周。 随后，所有患者将接受额外的 12 周每周曲妥珠单抗、G-CSF 每天注射 SQ，每周注射 5 天，持续 12 周，并在第 3、4、6、7 周每周接受一次剂量为 25 mg/m2 的长春瑞滨9、10、12、13。 基线评估将包括病史和身体检查、综合代谢组 (CMP)、全血细胞计数 (CBC)、血清妊娠试验、用于疾病测量的计算机断层扫描 (CT) 扫描以及多次摄取门控采集 (MUGA) 扫描。 完成研究治疗后将重复 CT 扫描和 MUGA。 将在第 1、2、3、4 和 12 周在曲妥珠单抗前、曲妥珠单抗后 2 小时和曲妥珠单抗后 48 小时抽血以测量全血 ADCC 活性。 将在基线预处理和方案治疗完成后对全血 ADCC 活性进行另外两项测定。 这些化验将测量从暴露于患者效应细胞的 Her-2 阳性靶细胞释放的铬。 还将在每个 ADCC 时间点测量患者血清中的可溶性 Her-2。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 所有患者必须有乳腺癌的病理证实。
- 通过记录的临床或放射学评估，患者必须患有转移性乳腺癌。
- 将对石蜡包埋的标本进行 HER-2/neu 表达的免疫组织化学分析。 HER-2/neu 过表达定性评分为 0、1+、2+ 或 3+，其中 3+ 表示最强的阳性。 还将对这些患者进行荧光原位杂交 (FISH) 分析。 无论 FISH 分析的结果如何，HER-2/neu（膜染色）过度表达 2+ 至 3+ 的患者均符合条件。
- 年龄≥18岁。
- Karnofsky 性能状态 ≥ 60%。
- 足够的肝、肾和血液功能。
- 将允许事先使用曲妥珠单抗进行治疗。
- 所有患者都必须具有足够的心脏功能（定义为左心室射血分数 ≥ 45%），通过超声心动图或 MUGA 扫描记录。
- 绝经前妇女将被要求进行尿液或血清妊娠试验阴性，并使用有效的避孕措施。
- 允许有脑转移病史的患者，只要自最终治疗后至少 30 天，他们在临床上稳定并且脑部磁共振成像扫描表明病变已得到控制。
- 所有患者都必须提供书面知情同意书，表明他们了解该治疗的研究性质，以及该方案的风险和益处。
排除标准：
- 在进入研究后的 4 周内不允许进行化疗或曲妥珠单抗治疗。
- 先前使用长春瑞滨治疗。
- 已知对曲妥珠单抗、中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞蛋白或这些产品的任何成分过敏的历史。
- 最近 6 个月内有当前不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭或心肌梗塞的病史。
- 孕妇除外。
- 已知对大肠杆菌衍生蛋白、非格司亭或产品的任何成分过敏的历史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：1个
在试验的前两周，受试者将在周一至周五每天接受十剂 G-CSF，剂量为 5 mcgm/kg。
在试验的前两周，所有患者还将接受第 1 周 4 mg/kg 和第 2 周 2 mg/kg 的曲妥珠单抗。
然后所有患者将在第 3 至 14 周接受 2 mg/kg IV 曲妥珠单抗 12 周，第 3、4、6、7、9、10、12、13 周每周 25 mg/m2 IV 长春瑞滨和第 5 周 G-CSF第 3-14 周周一至周五每天 mcgm/kg SQ。
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第 3-14 周周一至周五每天 5 mcgm/kg
其他名称：
第 1 周 90 分钟内静脉注射 4 mcgm/kg，然后第 2-14 周 30 分钟内静脉注射 2 mg/kg
其他名称：
25 mg/m2 超过 6 分钟静脉注射，每周一次，第 3、4、6、7、9、10、12、13 周
其他名称：
研究前两周的周一至周五每天 5 mcgm/kg SQ，持续十天
其他名称：
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安慰剂比较：2个
在试验的前两周，受试者将在周一至周五每天接受十剂安慰剂注射 SQ。
在试验的前两周，所有患者还将接受第 1 周 4 mg/kg 和第 2 周 2 mg/kg 的曲妥珠单抗。
然后所有患者将在第 3-14 周接受 2 mg/kg 的曲妥珠单抗治疗 12 周，第 3、4、6、7、9、10、12、13 周每周接受 25 mg/m2 IV 的长春瑞滨和第 5 周的 G-CSF第 3-14 周周一至周五每天 mcgm/kg SQ。
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第 3-14 周周一至周五每天 5 mcgm/kg
其他名称：
第 1 周 90 分钟内静脉注射 4 mcgm/kg，然后第 2-14 周 30 分钟内静脉注射 2 mg/kg
其他名称：
25 mg/m2 超过 6 分钟静脉注射，每周一次，第 3、4、6、7、9、10、12、13 周
其他名称：
研究前两周的周一至周五每天 5 mcgm/kg SQ，持续十天
其他名称：
在研究的前两周的周一至周五，将每天给予盐水 SQ，持续十天
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从接受曲妥珠单抗和 G-CSF 或盐水安慰剂的受试者中分离出的效应细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性针对体外 Her-2 过表达靶标
大体时间：基线和 12 天
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血沉棕黄层效应细胞通过离心从肝素化血液中分离出来，然后洗涤并计数。 SKBR3 靶细胞用 51-Cr 以 100 uCi 每 5 x 105 个细胞在 37°C 下标记 1 小时，洗涤并将效应细胞和靶细胞以 70:1 的比例接种在 96 孔微量滴定板中，曲妥珠单抗 2 ug /ml 且无抗体。 加入靶细胞后，将板以 1200 rpm 轻轻离心以沉淀细胞，将板在 37°C 下孵育 4 小时，并在设置为 51 Cr 的伽马计数器上测量 100 uL 上清液，每管计数 1 分钟。 以 % 表示的特定裂解定义如下： %特异性裂解 =（在实验条件下释放到上清液中的计数 - 释放到上清液中的自发计数）/（释放到上清液中的最大计数 - 释放到上清液中的自发计数） 将第 12 天的特异性裂解与 G-CSF 组和安慰剂组之间基线时的特异性裂解进行比较。 |
基线和 12 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从接受化疗、曲妥珠单抗和 G-CSF 的受试者分离的效应细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性针对体外 Her-2 过表达靶标
大体时间：基线和 14 周
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通过离心从肝素化血液中分离出血沉棕黄层效应细胞，洗涤并计数。 SKBR3 靶细胞用 51-Cr 以 100 uCi 每 5 x 105 个细胞在 37°C 下标记 1 小时，洗涤并将效应细胞和靶细胞以 70:1 的比例接种在 96 孔微量滴定板中，曲妥珠单抗 2 ug /ml 且无抗体。 加入靶细胞后，将板以 1200 rpm 轻轻离心以沉淀细胞，将板在 37°C 下孵育 4 小时，并在设置为 51 Cr 的伽马计数器上测量 100 uL 上清液，每管计数 1 分钟。 以 % 表示的特定裂解定义如下： %特异性裂解 =（在实验条件下释放到上清液中的计数 - 释放到上清液中的自发计数）/（释放到上清液中的最大计数 - 释放到上清液中的自发计数） 将第 14 周时的特异性裂解与 17 名具有第 14 周样品的患者的基线时的特异性裂解进行了比较。 |
基线和 14 周
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曲妥珠单抗、G-CSF 和长春瑞滨联合治疗 Her-2 过表达转移性乳腺癌患者的临床反应率
大体时间：14周
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19 名受试者（G-CSF 组 11 名，安慰剂组 8 名）完成了 14 周的治疗并在那时完成了重新分期。 反应由 RECIST 标准评估。 |
14周
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曲妥珠单抗、G-CSF 和长春瑞滨联合治疗 Her-2 过表达转移性乳腺癌患者的安全性
大体时间：14周
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根据 RECIST v4.0 对不良事件进行分级。 有两种严重不良事件：G-CSF 组一名受试者发生 3 级精神状态变化，安慰剂组一名受试者发生 3 级发热性中性粒细胞减少症。 具体参见不良事件表。 |
14周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Schwartz GN, Kaufman PA, Tretter CPG, Arrick BA, Mulrooney TJ, Connelly EM, Mellinger DL, Fisher JL, Ernstoff MS. Vinorelbine and trastuzumab enhance effector cell function in patients with Her-2/neu overexpressing metastatic breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 88 (Suppl 1):S128a, 2004.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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