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Auswirkungen von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), Trastuzumab und Vinorelbin auf die Funktion der Immunzellen

24. Juni 2018 aktualisiert von: Gary Schwartz, Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Eine Phase-II-Studie mit Trastuzumab, Neupogen und Vinorelbin zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Immunfunktion und die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die Her-2/Neu überexprimieren

Trastuzumab oder Herceptin ist ein Antikörper, der gegen Her-2 gerichtet ist. Her-2 ist ein Wachstumsfaktorrezeptor, der auf den Tumoren von 25 % der Patientinnen mit Brustkrebs vorhanden ist. In einer randomisierten klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie die Ansprechrate auf die Chemotherapie, die Dauer des Ansprechens auf die Chemotherapie und die Überlebensdauer von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs verlängert. Der krebshemmende Wirkmechanismus von Trastuzumab ist unbekannt, aber es ist möglich, dass Trastuzumab wirkt, indem es die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) oder die direkte Abtötung von Krebszellen durch Immunzellen fördert, die durch Antikörper ausgelöst wird, die an die Oberfläche der Krebszelle gebunden sind . G-CSF ist ein Medikament, das ein Wachstumsfaktor für bestimmte Arten von Immunzellen ist. G-CSF hat zwei günstige Wirkungen auf ADCC. G-CSF erhöht den Pool zirkulierender krebszerstörender Immunzellen, und G-CSF erhöht die Stärke der Bindung krebszerstörender Immunzellen an einen bestimmten Teil des Antikörpers. Daher erhöht das Priming mit G-CSF die Effizienz von ADCC signifikant, und in einigen Studien wurde gezeigt, dass eine viertägige Behandlung mit G-CSF ADCC optimiert. Jüngste Daten aus dem Labor der Ermittler weisen darauf hin, dass eine Chemotherapie das gegen Tumorzellen gerichtete ADCC verstärken kann.

Die Hypothese der Forscher ist, dass eine Vorbehandlung mit dem Medikament G-CSF die Wirksamkeit einer mit Trastuzumab gegebenen Chemotherapie erhöhen würde.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine randomisierte Phase-II-Studie, in der Trastuzumab mit G-CSF mit Trastuzumab mit Placebo während der ersten zwei Behandlungswochen verglichen wird.

Fünfundzwanzig Patienten mit metastasiertem Brustkrebs werden randomisiert und erhalten zwei Wochen lang wöchentlich Trastuzumab plus entweder G-CSF oder Placebo durch subkutane (SQ) Injektion täglich an fünf Tagen wöchentlich. Anschließend erhalten alle Patienten weitere 12 Wochen wöchentlich Trastuzumab, G-CSF durch SQ-Injektion täglich an fünf Tagen wöchentlich für 12 Wochen und Vinorelbin einmal wöchentlich in einer Dosis von 25 mg/m2 Wochen 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13. Die Basisbewertung umfasst eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung, ein umfassendes Stoffwechselpanel (CMP), ein vollständiges Blutbild (CBC), einen Serumschwangerschaftstest, einen Computertomographie (CT)-Scan für Krankheitsmessungen und einen Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)-Scan. Der CT-Scan und MUGA werden nach Abschluss der Studienbehandlung wiederholt. Blut wird in den Wochen 1, 2, 3, 4 und 12 vor Trastuzumab, 2 Stunden nach Trastuzumab und 48 Stunden nach Trastuzumab entnommen, um die ADCC-Aktivität im Vollblut zu messen. Zwei zusätzliche Assays für die ADCC-Aktivität im Vollblut werden zu Beginn der Vorbehandlung und nach Abschluss der Protokollbehandlung entnommen. Diese Assays messen die Chromfreisetzung aus einer Her-2-positiven Zielzelle, die den Effektorzellen des Patienten ausgesetzt ist. Die Messung von löslichem Her-2 im Patientenserum wird ebenfalls zu jedem ADCC-Zeitpunkt gemessen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alle Patientinnen müssen eine pathologische Bestätigung des Mammakarzinoms haben.
  • Die Patientinnen müssen aufgrund einer dokumentierten klinischen oder radiologischen Untersuchung metastasierten Brustkrebs haben.
  • Es wird eine immunhistochemische Analyse der HER-2/neu-Expression an in Paraffin eingebetteten Proben durchgeführt. HER-2/neu-Überexpression wird qualitativ mit 0, 1+, 2+ oder 3+ bewertet, wobei 3+ die stärkste Positivität anzeigt. Bei diesen Patienten werden auch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen (FISH) durchgeführt. Patienten mit 2+ bis 3+ Überexpression von HER-2/neu (membranöse Färbung) sind unabhängig von den Ergebnissen der FISH-Analyse förderfähig.
  • Alter ≥18 Jahre.
  • Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %.
  • Angemessene hepatische, renale und hämatologische Funktion.
  • Eine vorherige Behandlung mit Trastuzumab ist zulässig.
  • Alle Patienten müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen (definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %), dokumentiert durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan.
  • Frauen vor der Menopause müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
  • Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind zugelassen, sofern seit der endgültigen Behandlung mindestens 30 Tage vergangen sind, sie klinisch stabil sind und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns die Kontrolle der Läsion(en) zeigt.
  • Alle Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, aus der hervorgeht, dass sie sich des Prüfcharakters dieser Behandlung sowie der Risiken und Vorteile dieses Protokolls bewusst sind.

Ausschlusskriterien:

  • Innerhalb von vier Wochen nach Studieneintritt ist keine Behandlung mit Chemotherapie oder Trastuzumab erlaubt.
  • Vortherapie mit Vinorelbin.
  • Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Zellproteine ​​der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) oder einen Bestandteil dieser Produkte.
  • Vorgeschichte von aktueller instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Schwangere sind ausgeschlossen.
  • Geschichte einer bekannten Überempfindlichkeit gegen E. coli-abgeleitete Proteine, Filgrastim oder einen Bestandteil des Produkts.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: 1
Die Probanden erhalten in den ersten zwei Wochen der Studie täglich von Montag bis Freitag zehn Dosen G-CSF in einer Dosis von 5 mcgm/kg. Alle Patienten erhalten außerdem Trastuzumab mit 4 mg/kg in Woche 1 und 2 mg/kg in Woche 2 während der ersten beiden Wochen der Studie. Alle Patienten erhalten dann 12 Wochen lang Trastuzumab mit 2 mg/kg IV Wochen 3 bis 14, Vinorelbin mit 25 mg/m2 IV wöchentlich Wochen 3,4,6,7,9,10,12,13 und G-CSF bei 5 mcgm/kg SQ täglich Montag bis Freitag Wochen 3-14.
Arzneimittel: G-CSF
5 mcgm/kg täglich Montag bis Freitag Wochen 3-14
Andere Namen:
  • Neupogen
Arzneimittel: Trastuzumab
4 mcgm/kg intravenös (i.v.) über 90 Minuten Woche 1, dann 2 mg/kg i.v. über 30 Minuten Woche 2-14
Andere Namen:
  • Herceptin
Arzneimittel: Vinorelbin
25 mg/m2 über 6 Minuten i.v. wöchentlich, Wochen 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Andere Namen:
  • Navelbine
Arzneimittel: G-CSF
5 mcgm/kg SQ täglich für zehn Tage, Montag bis Freitag der ersten zwei Wochen der Studie
Andere Namen:
  • Neupogen
Placebo-Komparator: 2
Die Probanden erhalten in den ersten zwei Wochen der Studie täglich von Montag bis Freitag zehn Dosen einer Placebo-Injektion SQ. Alle Patienten erhalten außerdem Trastuzumab mit 4 mg/kg in Woche 1 und 2 mg/kg in Woche 2 während der ersten beiden Wochen der Studie. Alle Patienten erhalten dann 12 Wochen lang Trastuzumab mit 2 mg/kg in den Wochen 3-14, Vinorelbin mit 25 mg/m2 IV wöchentlich in den Wochen 3,4,6,7,9,10,12,13 und G-CSF in den Wochen 5 mcgm/kg SQ täglich Montag bis Freitag Wochen 3-14.
Arzneimittel: G-CSF
5 mcgm/kg täglich Montag bis Freitag Wochen 3-14
Andere Namen:
  • Neupogen
Arzneimittel: Trastuzumab
4 mcgm/kg intravenös (i.v.) über 90 Minuten Woche 1, dann 2 mg/kg i.v. über 30 Minuten Woche 2-14
Andere Namen:
  • Herceptin
Arzneimittel: Vinorelbin
25 mg/m2 über 6 Minuten i.v. wöchentlich, Wochen 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Andere Namen:
  • Navelbine
Arzneimittel: G-CSF
5 mcgm/kg SQ täglich für zehn Tage, Montag bis Freitag der ersten zwei Wochen der Studie
Andere Namen:
  • Neupogen
Arzneimittel: Kochsalzlösung Placebo
Kochsalzlösung wird SQ täglich für zehn Tage, Montag bis Freitag der ersten zwei Wochen der Studie, verabreicht

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität von Effektorzellen, die von Probanden isoliert wurden, die Trastuzumab entweder mit G-CSF oder einem Kochsalzlösungs-Placebo gegen ein Her-2-überexprimierendes Ziel in vitro erhielten
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Tage

Buffy-Coat-Effektorzellen wurden durch Zentrifugation aus heparinisiertem Blut isoliert, gewaschen und gezählt. SKBR3-Zielzellen wurden mit 51-Cr bei 100 uCi pro 5 × 10 5 Zellen für 1 Stunde bei 37 °C markiert, gewaschen und Effektorzellen und Zielzellen wurden in einem Verhältnis von 70:1 in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit Trastuzumab 2 &mgr;g ausplattiert /ml und ohne Antikörper. Nach der Zugabe der Zielzellen wurde die Platte vorsichtig bei 1200 U/min zentrifugiert, um Zellen zu pelletieren, die Platte wurde 4 Stunden lang bei 37°C inkubiert und 100 &mgr;l Überstand wurden auf einem Gammazähler gemessen, der auf 51 Cr-Zählung für 1 Minute pro Röhrchen eingestellt war. Die spezifische Lyse in % ist wie folgt definiert:

% spezifische Lyse = (unter experimentellen Bedingungen in den Überstand freigesetzte Anzahlen - in den Überstand freigesetzte spontane Anzahlen) / (in den Überstand freigesetzte maximale Anzahlen - in den Überstand freigesetzte spontane Anzahlen)

Die spezifische Lyse an Tag 12 wurde mit der spezifischen Lyse zu Studienbeginn zwischen der G-CSF-Gruppe und der Placebo-Gruppe verglichen.
Grundlinie und 12 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität von Effektorzellen, die aus Probanden isoliert wurden, die Chemotherapie, Trastuzumab und G-CSF gegen ein Her-2-überexprimierendes Ziel in vitro erhielten
Zeitfenster: Baseline und 14 Wochen

Buffy-Coat-Effektorzellen wurden durch Zentrifugation aus heparinisiertem Blut isoliert, gewaschen und gezählt. SKBR3-Zielzellen wurden mit 51-Cr bei 100 uCi pro 5 × 10 5 Zellen für 1 Stunde bei 37 °C markiert, gewaschen und Effektorzellen und Zielzellen wurden in einem Verhältnis von 70:1 in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit Trastuzumab 2 &mgr;g ausplattiert /ml und ohne Antikörper. Nach der Zugabe der Zielzellen wurde die Platte vorsichtig bei 1200 U/min zentrifugiert, um Zellen zu pelletieren, die Platte wurde 4 Stunden lang bei 37°C inkubiert und 100 &mgr;l Überstand wurden auf einem Gammazähler gemessen, der auf 51 Cr-Zählung für 1 Minute pro Röhrchen eingestellt war. Die spezifische Lyse in % ist wie folgt definiert:

% spezifische Lyse = (unter experimentellen Bedingungen in den Überstand freigesetzte Anzahlen - in den Überstand freigesetzte spontane Anzahlen) / (in den Überstand freigesetzte maximale Anzahlen - in den Überstand freigesetzte spontane Anzahlen)

Bei 17 Patienten mit verfügbaren Proben aus Woche 14 wurde die spezifische Lyse in Woche 14 mit der spezifischen Lyse zu Studienbeginn verglichen.
Baseline und 14 Wochen
Klinische Ansprechrate der Kombination von Trastuzumab, G-CSF und Vinorelbin bei Probanden mit Her-2-überexprimierendem metastasierendem Brustkrebs
Zeitfenster: 14 Wochen

19 Probanden (11 im G-CSF-Arm und 8 im Placebo-Arm) beendeten die 14-wöchige Behandlung und schlossen zu diesem Zeitpunkt ein Restaging ab.

Die Antworten wurden nach RECIST-Kriterien ausgewertet.
14 Wochen
Sicherheit der Kombination von Trastuzumab, G-CSF und Vinorelbin bei Patienten mit Her-2-überexprimierendem metastasierendem Brustkrebs
Zeitfenster: 14 Wochen

Nebenwirkungen wurden gemäß RECIST v4.0 eingestuft. Es gab zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: Veränderungen des mentalen Zustands Grad 3 bei einem Patienten im G-CSF-Arm und febrile Neutropenie Grad 3 bei einem Patienten im Placebo-Arm.

Einzelheiten finden Sie in der Tabelle der Nebenwirkungen.
14 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Mitarbeiter

Amgen

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

  • Schwartz GN, Kaufman PA, Tretter CPG, Arrick BA, Mulrooney TJ, Connelly EM, Mellinger DL, Fisher JL, Ernstoff MS. Vinorelbine and trastuzumab enhance effector cell function in patients with Her-2/neu overexpressing metastatic breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 88 (Suppl 1):S128a, 2004.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2002

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Juli 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. Juni 2018

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • D-0140

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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